帕米帕利開(kāi)發(fā)時(shí)間早卻尚未獲批上市原因及合理性？百濟(jì)神州回復(fù)科創(chuàng)板首輪問(wèn)詢

5月17日，極客網(wǎng)了解到，百濟(jì)神州有限公司(下稱“百濟(jì)神州”)回復(fù)科創(chuàng)板首輪問(wèn)詢。

圖片來(lái)源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板首輪問(wèn)詢中，上交所主要關(guān)注公司股權(quán)結(jié)構(gòu)、技術(shù)、業(yè)務(wù)、公司治理與獨(dú)立性、財(cái)務(wù)會(huì)計(jì)信息與管理層分析、重大事項(xiàng)提示和風(fēng)險(xiǎn)因素等七大部分共計(jì)37個(gè)問(wèn)題。

具體看來(lái)，根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)(申報(bào)稿)，2019年10月31日，發(fā)行人與安進(jìn)簽署《合作協(xié)議》及《股份購(gòu)買協(xié)議》，根據(jù)前述協(xié)議，2020年1月，發(fā)行人向安進(jìn)發(fā)行股份。截至2020年9月30日，安進(jìn)的持股比例為20.36%，為公司第一大股東，公司不存在控股股東，亦不存在實(shí)際控制人。申請(qǐng)文件顯示，安進(jìn)向發(fā)行人指派一名董事，同時(shí)安進(jìn)和發(fā)行人組織聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)、聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)。

上交所要求發(fā)行人：(1)結(jié)合發(fā)行人股權(quán)結(jié)構(gòu)、董事提名委派、高管聘任、重大事項(xiàng)決策、業(yè)務(wù)經(jīng)營(yíng)等具體情況，說(shuō)明認(rèn)定發(fā)行人不存在控股股東和實(shí)際控制人的依據(jù)是否充分，是否符合實(shí)際情況;(2)結(jié)合安進(jìn)與發(fā)行人簽署的一系列文件，包括但不限于入股時(shí)間、入股期限、入股條件、特殊權(quán)益、合作事項(xiàng)及其具體影響等，充分說(shuō)明發(fā)行人的股權(quán)及控制結(jié)構(gòu)、經(jīng)營(yíng)管理層和主營(yíng)業(yè)務(wù)最近兩年是否發(fā)生重大變化，發(fā)行人的股權(quán)及控制結(jié)構(gòu)是否影響公司治理有效性，公司控制權(quán)是否發(fā)生變更;(3)結(jié)合安進(jìn)入股及合作對(duì)公司的重要性程度，聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)、聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)的職能和作用等，安進(jìn)是否具有一票否決等特殊權(quán)利，進(jìn)一步分析安進(jìn)能否實(shí)際控制發(fā)行人。

百濟(jì)神州回復(fù)，結(jié)合上述事實(shí)情況，現(xiàn)根據(jù)《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核問(wèn)答(二)》第5題的規(guī)定就發(fā)行人不存在控股股東和實(shí)際控制人的事項(xiàng)逐項(xiàng)分析如下：

(1)控股股東和實(shí)際控制人認(rèn)定的基本要求

A、在確定公司控制權(quán)歸屬時(shí)，應(yīng)當(dāng)本著實(shí)事求是的原則，尊重企業(yè)的實(shí)際情況，以發(fā)行人自身的認(rèn)定為主，由發(fā)行人股東予以確認(rèn)。

(a)發(fā)行人已書(shū)面確認(rèn)，發(fā)行人報(bào)告期內(nèi)不存在控股股東或者實(shí)際控制人。

(b)根據(jù)安進(jìn)的公開(kāi)披露文件，安進(jìn)按照權(quán)益法對(duì)其所持發(fā)行人的權(quán)益進(jìn)行會(huì)計(jì)處理，未將發(fā)行人納入其合并報(bào)表范圍;根據(jù)BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.提供的調(diào)查表，BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.不是發(fā)行人的控股股東或者實(shí)際控制人。

此外，根據(jù)發(fā)行人的主要股東安進(jìn)、BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.提供的調(diào)查表，安進(jìn)、BakerBrothersLifeSciences,L.P.及其一致行動(dòng)人、GaolingFund,L.P.及其一致行動(dòng)人與發(fā)行人的其他股東之間不存在一致行動(dòng)關(guān)系，因此發(fā)行人的主要股東之間并無(wú)通過(guò)一致行動(dòng)安排擴(kuò)大其股份表決權(quán)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)發(fā)行人的控制的情形。

綜上所述，報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人不存在單一股東可以通過(guò)實(shí)際支配發(fā)行人的股份表決權(quán)從而能夠決定發(fā)行人董事會(huì)半數(shù)以上成員選任的情形，亦不存在單一股東依其可實(shí)際支配的發(fā)行人的股份表決權(quán)從而能夠?qū)Πl(fā)行人的股東大會(huì)決議產(chǎn)生重大影響的情形，因此認(rèn)定發(fā)行人不存在控股股東和實(shí)際控制人的依據(jù)充分，符合實(shí)際情況。

安進(jìn)入股后，發(fā)行人的股權(quán)結(jié)構(gòu)仍然較為分散，任何單一股東的持股比例或者可以實(shí)際支配的發(fā)行人股份表決權(quán)均未超過(guò)30%，不存在單一股東可以通過(guò)實(shí)際支配發(fā)行人的股份表決權(quán)從而能夠決定發(fā)行人董事會(huì)半數(shù)以上成員選任的情形，亦不存在單一股東依其可實(shí)際支配的發(fā)行人的股份表決權(quán)從而能夠?qū)Πl(fā)行人的股東大會(huì)決議產(chǎn)生重大影響的情形;此外，BakerBrothersLifeSciences,L.P.及其一致行動(dòng)人、GaolingFund,L.P.及其一致行動(dòng)人、CapitalResearchandManagementCompany及其一致行動(dòng)人、FMRLLC及其一致行動(dòng)人和JohnV.Oyler及其一致行動(dòng)人仍為發(fā)行人持股5%以上的股東。因此，安進(jìn)入股前后，發(fā)行人的控制權(quán)未發(fā)生變更。

安進(jìn)入股前，發(fā)行人擁有9名董事，包括1名執(zhí)行董事(JohnV.Oyler)，1名非執(zhí)行董事(XiaodongWang(王曉東))和7名獨(dú)立非執(zhí)行董事(TimothyChen(陳永正)、DonaldW.Glazer、MichaelGoller、RanjeevKrishana、ThomasMalley、Jing-Shyh(Sam)Su(蘇敬軾)、QingqingYi(易清清))。

安進(jìn)入股后，根據(jù)安進(jìn)股份購(gòu)買協(xié)議的約定，經(jīng)安進(jìn)指定，并經(jīng)發(fā)行人2019年12月27日召開(kāi)的股東特別大會(huì)批準(zhǔn)，AnthonyC.Hooper先生獲委任為發(fā)行人的董事，自安進(jìn)股份購(gòu)買協(xié)議項(xiàng)下的交割日(2020年1月2日)起生效。

因此，發(fā)行人的董事由9名增加至10名。

安進(jìn)入股前后，發(fā)行人的高級(jí)管理人員均為JohnV.Oyler、XiaobinWu(吳曉濱)、HowardLiang(梁恒)、JaneHuang(黃蔚娟)，未發(fā)生變化。

綜上，安進(jìn)入股前后，發(fā)行人的經(jīng)營(yíng)管理層未發(fā)生重大變化。

綜上所述，安進(jìn)與發(fā)行人簽署上述協(xié)議后，發(fā)行人的股權(quán)及控制結(jié)構(gòu)、經(jīng)營(yíng)管理層和主營(yíng)業(yè)務(wù)均未發(fā)生重大變化，發(fā)行人的股權(quán)及控制結(jié)構(gòu)未影響公司治理有效性，發(fā)行人的控制權(quán)未發(fā)生變更。

基于對(duì)發(fā)行人在中國(guó)的藥物臨床開(kāi)發(fā)實(shí)力的高度認(rèn)可，安進(jìn)通過(guò)與發(fā)行人合作的方式能夠幫助其加速全球藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程。發(fā)行人與安進(jìn)的戰(zhàn)略合作將進(jìn)一步拓寬發(fā)行人在中國(guó)的商業(yè)化產(chǎn)品組合，發(fā)行人將可能為癌癥患者帶來(lái)更多自主研發(fā)及授權(quán)引進(jìn)的創(chuàng)新型產(chǎn)品。此外，發(fā)行人因安進(jìn)入股所得的資金亦為其主營(yíng)業(yè)務(wù)的發(fā)展提供了支持。安進(jìn)與發(fā)行人的入股及合作均基于業(yè)務(wù)需要，并非安進(jìn)尋求并購(gòu)或者謀求發(fā)行人控制權(quán)的安排，對(duì)發(fā)行人的公司治理和控制權(quán)無(wú)重大影響。

根據(jù)《合作協(xié)議》，為有效管理發(fā)行人與安進(jìn)雙方的合作，發(fā)行人與安進(jìn)將于《合作協(xié)議》生效日起60天內(nèi)成立兩個(gè)委員會(huì)，即聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)和聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)，發(fā)行人與安進(jìn)在上述委員會(huì)的代表人數(shù)相等。聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)主要負(fù)責(zé)與安進(jìn)合作產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、商業(yè)化及分銷以及有關(guān)合作的合規(guī)與監(jiān)管事宜。兩名分別由發(fā)行人和安進(jìn)指定的人員擔(dān)任聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)聯(lián)席主席。聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)下設(shè)聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)，聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)負(fù)責(zé)有關(guān)中國(guó)境內(nèi)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的所有營(yíng)運(yùn)事宜?！逗献鲄f(xié)議》約定了委員會(huì)會(huì)議的召開(kāi)次數(shù)、需要提供的數(shù)據(jù)及出現(xiàn)僵局時(shí)的決策程序，以及有權(quán)打破僵局作出最終決定的一方;除非《合作協(xié)議》(包括但不限于關(guān)于僵局的決策機(jī)制)另有規(guī)定的情形，聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)、聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)的所有決定均應(yīng)獲得其成員的一致同意，雙方各自擁有一票表決權(quán)。

聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)和聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)系《合作協(xié)議》項(xiàng)下為了管理發(fā)行人與安進(jìn)之間的合作而成立的組織，僅對(duì)《合作協(xié)議》項(xiàng)下的合作事項(xiàng)擁有決策權(quán)限，對(duì)發(fā)行人的整體公司治理和控制權(quán)無(wú)重大影響。

根據(jù)上述協(xié)議、發(fā)行人現(xiàn)行有效的《公司章程》等文件，在發(fā)行人的股東大會(huì)上，安進(jìn)對(duì)發(fā)行人的重大事項(xiàng)決策不具有一票否決等特殊權(quán)利;在發(fā)行人的董事會(huì)上，AnthonyC.Hooper不具有一票否決等特殊權(quán)利。

綜上所述，安進(jìn)不能實(shí)際控制發(fā)行人。

根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)，公司核心產(chǎn)品主要包括百悅澤?(澤布替尼)和百澤安?(替雷利珠單抗注射液)兩款已上市自主研發(fā)藥品，以及一款已在中國(guó)提交新藥上市申請(qǐng)并被納入優(yōu)先審評(píng)的自主研發(fā)藥品帕米帕利。

上交所要求發(fā)行人：除列示臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，應(yīng)同時(shí)使用易于投資者理解的語(yǔ)言對(duì)核心產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)進(jìn)度、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床試驗(yàn)結(jié)果等進(jìn)行分析和解釋。

同時(shí)要求發(fā)行人披露：(1)結(jié)合發(fā)行人核心產(chǎn)品所針對(duì)的不同類型適應(yīng)癥或亞型的目標(biāo)患者人數(shù)或占比、相應(yīng)的細(xì)分市場(chǎng)規(guī)?；蚍蓊~等情況，分析對(duì)發(fā)行人核心產(chǎn)品的商業(yè)化前景具有較大影響的適應(yīng)癥類型或亞型及其臨床試驗(yàn)情況，并予以明確提示;(2)結(jié)合問(wèn)題(1)，以及發(fā)行人核心產(chǎn)品目標(biāo)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局、競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)、定價(jià)策略、醫(yī)保覆蓋和已上市藥品的銷售情況等，分析發(fā)行人核心產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)劣勢(shì)，市場(chǎng)空間拓展可能存在的障礙;(3)結(jié)合前述問(wèn)題，對(duì)發(fā)行人核心產(chǎn)品的市場(chǎng)空間進(jìn)行審慎、合理預(yù)測(cè)，并提供數(shù)據(jù)來(lái)源、假設(shè)依據(jù)、模型參數(shù)、分析邏輯和支持證據(jù)，論證相應(yīng)測(cè)算的合理性和可靠性。

同時(shí)要求發(fā)行人說(shuō)明：(1)澤布替尼布局較多的全球臨床試驗(yàn)的背景、原因及合理性;(2)在ASPEN試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到主要終點(diǎn)的情況下，F(xiàn)DA受理百悅澤?(澤布替尼)針對(duì)華氏巨球蛋白血癥的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)的原因，后續(xù)獲批上市的條件、程序及可能存在的障礙;(3)帕米帕利開(kāi)發(fā)時(shí)間早，但進(jìn)度較為其他核心產(chǎn)品緩慢，目前尚未獲批上市的原因及合理性，是否存在有效性、安全性等方面風(fēng)險(xiǎn)或問(wèn)題;(4)近期，主管部門發(fā)布了《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》和《關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開(kāi)展的意見(jiàn)》，明確“生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥”，生物藥未來(lái)可能納入集采，分析前述政策對(duì)發(fā)行人核心產(chǎn)品研發(fā)及銷售的影響;(5)

目前，已有數(shù)款雙抗及抗體偶聯(lián)物藥物獲批上市，請(qǐng)說(shuō)明與發(fā)行人核心產(chǎn)品同類型適應(yīng)癥的雙抗、抗體偶聯(lián)物的研發(fā)情況，分析對(duì)發(fā)行人業(yè)務(wù)的影響，以及發(fā)行人在前述藥物領(lǐng)域的研發(fā)情況。

百濟(jì)神州回復(fù)，1、FDA受理BRUKINSA?用于治療WM患者的sNDA的原因(1)在澤布替尼與伊布替尼頭對(duì)頭對(duì)比的ASPEN試驗(yàn)(NCT03053440)中，澤布替尼體現(xiàn)出在數(shù)值上更高的VGPR率(差異近10%)，且在安全性和耐受性上顯示優(yōu)勢(shì)(如所有級(jí)別心房顫動(dòng)/撲動(dòng)的不良事件在澤布替尼試驗(yàn)臂中有2.0%的患者出現(xiàn)，而在伊布替尼試驗(yàn)臂中有15.3%的患者出現(xiàn))。并且在總體患者人群中新增的5個(gè)月研究者隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)化了澤布替尼能夠提高VGPR率并具有安全性優(yōu)勢(shì)的趨勢(shì);在一項(xiàng)開(kāi)放、多中心的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)(NCT03332173)中，中國(guó)的復(fù)發(fā)或難治性WM患者接受澤布替尼治療后產(chǎn)生了深度且持續(xù)的緩解，MRR達(dá)到69.8%，ORR達(dá)到79.1%，并且澤布替尼的安全性數(shù)據(jù)也與先前在WM患者中所觀察到的數(shù)據(jù)相符;在一項(xiàng)開(kāi)放、多中心的I/II期劑量拓展試驗(yàn)(NCT02343120)中，澤布替尼作為單藥被用于治療不同亞型的B細(xì)胞惡性腫瘤患者，其中澤布替尼在WM患者中體現(xiàn)了較高的緩解率，并且后續(xù)的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步說(shuō)明了緩解的持續(xù)性。上述三項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均體現(xiàn)出了澤布替尼為WM患者帶來(lái)的臨床獲益。

(2)2021年3月，加拿大藥監(jiān)部門批準(zhǔn)百悅澤?(BRUKINSA?)用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的WM患者或用于一線治療不適合化學(xué)免疫療法的WM患者的新藥上市申請(qǐng)。

該獲批基于ASPEN試驗(yàn)的有效性結(jié)果以及一項(xiàng)來(lái)自779例在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受澤布替尼治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者的總體安全性數(shù)據(jù);2020年9月，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局受理澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)或難治性WM患者的sNDA并納入優(yōu)先審評(píng)，該項(xiàng)受理基于(1)中提到的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)結(jié)果;2020年6月，歐洲藥品管理局同樣基于ASPEN試驗(yàn)的有效性結(jié)果以及一項(xiàng)來(lái)自779例在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受澤布替尼治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者的總體安全性數(shù)據(jù)受理澤布替尼用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的WM患者或用于一線治療不適合化學(xué)免疫療法的WM患者的MAA。上述受理內(nèi)容及獲批充分說(shuō)明了監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)澤布替尼治療WM患者的認(rèn)可。

(3)依據(jù)以往案例，注冊(cè)性臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)設(shè)的主要臨床終點(diǎn)，但如果安全性和有效性與對(duì)照組相比有更好的趨勢(shì)，通過(guò)與藥監(jiān)部門進(jìn)行良好溝通并提供充分支持性數(shù)據(jù)，仍有獲得上市申請(qǐng)受理及批準(zhǔn)的可能性。如：SOLIRIS?(艾庫(kù)組單抗注射液)2017年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療全身型重癥肌無(wú)力抗乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的成人患者，該批準(zhǔn)基于的雙盲、多中心III期臨床試驗(yàn)REGAIN(NCT01997229)主要終點(diǎn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，但試驗(yàn)顯示出對(duì)患者的臨床獲益改善;DACOGEN?(注射用地西他濱)與2006年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合癥患者，該批準(zhǔn)基于的開(kāi)放、多中心III期臨床試驗(yàn)(NCT00043381)兩項(xiàng)終點(diǎn)中的一項(xiàng)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

綜上所述，澤布替尼在治療WM患者的臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)出了較好的有效性與安全性數(shù)據(jù)以及臨床獲益，且試驗(yàn)結(jié)果也得到了其他國(guó)家和地區(qū)如加拿大藥監(jiān)部門、中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局和歐洲藥品管理局的認(rèn)可;另一方面，過(guò)往案例提供了注冊(cè)性試驗(yàn)未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)但獲得藥監(jiān)部門上市申請(qǐng)受理及批準(zhǔn)的佐證。

2、BRUKINSA?用于治療WM患者后續(xù)獲批上市的條件、程序及可能存在的障礙

美國(guó)FDA對(duì)于NDA/BLA的總體審批流程如下所示：

(1)NDA/BLA申請(qǐng)遞交后，F(xiàn)DA將對(duì)材料完整性進(jìn)行為期60天的立卷審查，并在收到申請(qǐng)后的74天內(nèi)將結(jié)果告知申請(qǐng)者。74日信函中將與申請(qǐng)者溝通后續(xù)審評(píng)將遇到的潛在問(wèn)題。

(2)原始申請(qǐng)材料遞交30天內(nèi)允許遞交對(duì)審評(píng)不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的補(bǔ)充申請(qǐng)內(nèi)容，如更新的藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、臨床前試驗(yàn)的最終更新報(bào)告。

(3)NDA/BLA申請(qǐng)進(jìn)入相應(yīng)審評(píng)組后開(kāi)始進(jìn)行審評(píng)，并在FDA內(nèi)部召開(kāi)中期會(huì)議，討論審評(píng)中的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)等問(wèn)題。

(4)中期會(huì)議2周后，可舉辦FDA與申請(qǐng)者間的中期溝通會(huì)議，向申請(qǐng)者提供審評(píng)進(jìn)度信息、安全問(wèn)題、風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題的初步想法，并提出終期會(huì)議擬召開(kāi)時(shí)間。

(5)召開(kāi)終期會(huì)議，與申請(qǐng)者討論本次審核周期是否需要審核額外的數(shù)據(jù)與分析。

(6)召開(kāi)咨詢委員會(huì)(AC)會(huì)議(如需)。適用于《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》(PDUFA)產(chǎn)品的AC會(huì)議不得晚于目標(biāo)日期的前6周(優(yōu)先審評(píng))或前2個(gè)月(標(biāo)準(zhǔn)審評(píng))，適用于《生物仿制藥申報(bào)者付費(fèi)法案》(BsUFA)產(chǎn)品的AC會(huì)議不得晚于目標(biāo)日期的前3個(gè)月。

(7)若無(wú)需延長(zhǎng)評(píng)審時(shí)間、無(wú)需申請(qǐng)者提供額外的數(shù)據(jù)，且最終決定通過(guò)該項(xiàng)申請(qǐng)，評(píng)審機(jī)構(gòu)將于預(yù)定評(píng)審期(PDUFAdate)內(nèi)授予申請(qǐng)者批準(zhǔn)文件(approvalletter);若最終決定不通過(guò)該項(xiàng)申請(qǐng)，評(píng)審機(jī)構(gòu)將回復(fù)申請(qǐng)者完成回復(fù)函(completeresponseletter)，其中包括評(píng)審小組發(fā)現(xiàn)的缺陷和糾正措施的建議。若未駁回申請(qǐng)，且需要申請(qǐng)者提供額外的數(shù)據(jù)，評(píng)審機(jī)構(gòu)將回復(fù)申請(qǐng)者完成回復(fù)函，其中包括修改意見(jiàn)和需要申請(qǐng)者額外提供的數(shù)據(jù)。

目前公司尚未收到FDA關(guān)于澤布替尼治療WM患者的sNDA的新的數(shù)據(jù)或資料要求。由于ASPEN試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)結(jié)果在中位隨訪時(shí)間為19.4個(gè)月的情況下未達(dá)到主要終點(diǎn)，即澤布替尼在CR率和VGPR率上未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但與伊布替尼相比在有效性和安全性上有更好的趨勢(shì)，F(xiàn)DA可能在后續(xù)的審批流程中對(duì)澤布替尼治療WM患者的有效性證據(jù)提出進(jìn)一步問(wèn)題或要求。公司將與FDA持續(xù)保持溝通，并對(duì)新的數(shù)據(jù)要求(如有)積極反饋。

(三)帕米帕利開(kāi)發(fā)時(shí)間早，但進(jìn)度較為其他核心產(chǎn)品緩慢，目前尚未獲批上市的原因及合理性，是否存在有效性、安全性等方面風(fēng)險(xiǎn)或問(wèn)題帕米帕利臨床及上市進(jìn)度相比其他核心產(chǎn)品稍慢的原因如下：

(1)在帕米帕利的早期開(kāi)發(fā)過(guò)程中，公司選擇與默克集團(tuán)合作進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

2013年10月，公司與默克集團(tuán)簽訂授權(quán)協(xié)議，公司授權(quán)默克集團(tuán)在中國(guó)境外對(duì)帕米帕利進(jìn)行開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)以及在若干情況下進(jìn)行商業(yè)化，并保留在一定條件下獲得帕米帕利在中國(guó)大陸商業(yè)化權(quán)利的選擇權(quán);默克集團(tuán)授權(quán)公司在中國(guó)大陸使用默克集團(tuán)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)對(duì)帕米帕利進(jìn)行開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。2015年10月，為了進(jìn)一步加快帕米帕利的開(kāi)發(fā)，公司以1,000萬(wàn)美元及放棄部分帕米帕利的未來(lái)里程碑付款購(gòu)回了帕米帕利在中國(guó)境外的權(quán)利，并于2018年12月以1,900萬(wàn)美元購(gòu)回帕米帕利在中國(guó)大陸的商業(yè)化權(quán)力。

(2)相較于澤布替尼與替雷利珠單抗，帕米帕利在全球和中國(guó)的潛在市場(chǎng)規(guī)模較小。2020年，全球PD-1/PD-L1單抗的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到292億美元，中國(guó)PD-1/PD-L1單抗的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到136億人民幣;全球BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到72億美元，中國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到13億人民幣;全球PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到28億美元，中國(guó)PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到13億人民幣。

此外，PARP抑制劑在全球及中國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，美國(guó)已有4款獲批，中國(guó)已有3款獲批，且其中利普卓?和則樂(lè)?已被納入國(guó)家醫(yī)保目錄。因此，公司出于優(yōu)化投資組合、最大化研發(fā)效益的考慮，將早期的投資與研發(fā)重心更多地放在澤布替尼與替雷利珠單抗的研究與開(kāi)發(fā)上。

2021年5月，百匯澤?獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過(guò)至少兩線化療、伴有胚系BRCA突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌(OC)、輸卵管癌(FTC)或原發(fā)性腹膜癌(PPC)患者。該適應(yīng)癥獲批是基于一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、單臂、I/II期臨床試驗(yàn)(NCT03333915)的關(guān)鍵性II期部分臨床結(jié)果。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，帕米帕利對(duì)伴有胚系BRCA突變的PSOC和PROC患者均產(chǎn)生了具有臨床意義且持續(xù)的緩解，展現(xiàn)了較強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且耐受性總體良好。百匯澤?是中國(guó)首款獲批用于治療涵蓋鉑敏感及鉑耐藥復(fù)發(fā)OC患者的PARP抑制劑。因此，帕米帕利相對(duì)于其他核心產(chǎn)品進(jìn)度較慢的主要原因是其開(kāi)發(fā)進(jìn)度相對(duì)落后，不存在有效性、安全性等方面風(fēng)險(xiǎn)或問(wèn)題。

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