帕米帕利開發(fā)時(shí)間早卻尚未獲批上市原因及合理性？百濟(jì)神州回復(fù)科創(chuàng)板首輪問詢

5月17日，極客網(wǎng)了解到，百濟(jì)神州有限公司(下稱“百濟(jì)神州”)回復(fù)科創(chuàng)板首輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板首輪問詢中，上交所主要關(guān)注公司股權(quán)結(jié)構(gòu)、技術(shù)、業(yè)務(wù)、公司治理與獨(dú)立性、財(cái)務(wù)會(huì)計(jì)信息與管理層分析、重大事項(xiàng)提示和風(fēng)險(xiǎn)因素等七大部分共計(jì)37個(gè)問題。

具體看來，根據(jù)招股說明書(申報(bào)稿)，2019年10月31日，發(fā)行人與安進(jìn)簽署《合作協(xié)議》及《股份購買協(xié)議》，根據(jù)前述協(xié)議，2020年1月，發(fā)行人向安進(jìn)發(fā)行股份。截至2020年9月30日，安進(jìn)的持股比例為20.36%，為公司第一大股東，公司不存在控股股東，亦不存在實(shí)際控制人。申請(qǐng)文件顯示，安進(jìn)向發(fā)行人指派一名董事，同時(shí)安進(jìn)和發(fā)行人組織聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)、聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)。

上交所要求發(fā)行人：(1)結(jié)合發(fā)行人股權(quán)結(jié)構(gòu)、董事提名委派、高管聘任、重大事項(xiàng)決策、業(yè)務(wù)經(jīng)營等具體情況，說明認(rèn)定發(fā)行人不存在控股股東和實(shí)際控制人的依據(jù)是否充分，是否符合實(shí)際情況;(2)結(jié)合安進(jìn)與發(fā)行人簽署的一系列文件，包括但不限于入股時(shí)間、入股期限、入股條件、特殊權(quán)益、合作事項(xiàng)及其具體影響等，充分說明發(fā)行人的股權(quán)及控制結(jié)構(gòu)、經(jīng)營管理層和主營業(yè)務(wù)最近兩年是否發(fā)生重大變化，發(fā)行人的股權(quán)及控制結(jié)構(gòu)是否影響公司治理有效性，公司控制權(quán)是否發(fā)生變更;(3)結(jié)合安進(jìn)入股及合作對(duì)公司的重要性程度，聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)、聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)的職能和作用等，安進(jìn)是否具有一票否決等特殊權(quán)利，進(jìn)一步分析安進(jìn)能否實(shí)際控制發(fā)行人。

百濟(jì)神州回復(fù)，結(jié)合上述事實(shí)情況，現(xiàn)根據(jù)《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核問答(二)》第5題的規(guī)定就發(fā)行人不存在控股股東和實(shí)際控制人的事項(xiàng)逐項(xiàng)分析如下：

(1)控股股東和實(shí)際控制人認(rèn)定的基本要求

A、在確定公司控制權(quán)歸屬時(shí)，應(yīng)當(dāng)本著實(shí)事求是的原則，尊重企業(yè)的實(shí)際情況，以發(fā)行人自身的認(rèn)定為主，由發(fā)行人股東予以確認(rèn)。

(a)發(fā)行人已書面確認(rèn)，發(fā)行人報(bào)告期內(nèi)不存在控股股東或者實(shí)際控制人。

(b)根據(jù)安進(jìn)的公開披露文件，安進(jìn)按照權(quán)益法對(duì)其所持發(fā)行人的權(quán)益進(jìn)行會(huì)計(jì)處理，未將發(fā)行人納入其合并報(bào)表范圍;根據(jù)BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.提供的調(diào)查表，BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.不是發(fā)行人的控股股東或者實(shí)際控制人。

此外，根據(jù)發(fā)行人的主要股東安進(jìn)、BakerBrothersLifeSciences,L.P.和GaolingFund,L.P.提供的調(diào)查表，安進(jìn)、BakerBrothersLifeSciences,L.P.及其一致行動(dòng)人、GaolingFund,L.P.及其一致行動(dòng)人與發(fā)行人的其他股東之間不存在一致行動(dòng)關(guān)系，因此發(fā)行人的主要股東之間并無通過一致行動(dòng)安排擴(kuò)大其股份表決權(quán)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)發(fā)行人的控制的情形。

綜上所述，報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人不存在單一股東可以通過實(shí)際支配發(fā)行人的股份表決權(quán)從而能夠決定發(fā)行人董事會(huì)半數(shù)以上成員選任的情形，亦不存在單一股東依其可實(shí)際支配的發(fā)行人的股份表決權(quán)從而能夠?qū)Πl(fā)行人的股東大會(huì)決議產(chǎn)生重大影響的情形，因此認(rèn)定發(fā)行人不存在控股股東和實(shí)際控制人的依據(jù)充分，符合實(shí)際情況。

安進(jìn)入股后，發(fā)行人的股權(quán)結(jié)構(gòu)仍然較為分散，任何單一股東的持股比例或者可以實(shí)際支配的發(fā)行人股份表決權(quán)均未超過30%，不存在單一股東可以通過實(shí)際支配發(fā)行人的股份表決權(quán)從而能夠決定發(fā)行人董事會(huì)半數(shù)以上成員選任的情形，亦不存在單一股東依其可實(shí)際支配的發(fā)行人的股份表決權(quán)從而能夠?qū)Πl(fā)行人的股東大會(huì)決議產(chǎn)生重大影響的情形;此外，BakerBrothersLifeSciences,L.P.及其一致行動(dòng)人、GaolingFund,L.P.及其一致行動(dòng)人、CapitalResearchandManagementCompany及其一致行動(dòng)人、FMRLLC及其一致行動(dòng)人和JohnV.Oyler及其一致行動(dòng)人仍為發(fā)行人持股5%以上的股東。因此，安進(jìn)入股前后，發(fā)行人的控制權(quán)未發(fā)生變更。

安進(jìn)入股前，發(fā)行人擁有9名董事，包括1名執(zhí)行董事(JohnV.Oyler)，1名非執(zhí)行董事(XiaodongWang(王曉東))和7名獨(dú)立非執(zhí)行董事(TimothyChen(陳永正)、DonaldW.Glazer、MichaelGoller、RanjeevKrishana、ThomasMalley、Jing-Shyh(Sam)Su(蘇敬軾)、QingqingYi(易清清))。

安進(jìn)入股后，根據(jù)安進(jìn)股份購買協(xié)議的約定，經(jīng)安進(jìn)指定，并經(jīng)發(fā)行人2019年12月27日召開的股東特別大會(huì)批準(zhǔn)，AnthonyC.Hooper先生獲委任為發(fā)行人的董事，自安進(jìn)股份購買協(xié)議項(xiàng)下的交割日(2020年1月2日)起生效。

因此，發(fā)行人的董事由9名增加至10名。

安進(jìn)入股前后，發(fā)行人的高級(jí)管理人員均為JohnV.Oyler、XiaobinWu(吳曉濱)、HowardLiang(梁恒)、JaneHuang(黃蔚娟)，未發(fā)生變化。

綜上，安進(jìn)入股前后，發(fā)行人的經(jīng)營管理層未發(fā)生重大變化。

綜上所述，安進(jìn)與發(fā)行人簽署上述協(xié)議后，發(fā)行人的股權(quán)及控制結(jié)構(gòu)、經(jīng)營管理層和主營業(yè)務(wù)均未發(fā)生重大變化，發(fā)行人的股權(quán)及控制結(jié)構(gòu)未影響公司治理有效性，發(fā)行人的控制權(quán)未發(fā)生變更。

基于對(duì)發(fā)行人在中國的藥物臨床開發(fā)實(shí)力的高度認(rèn)可，安進(jìn)通過與發(fā)行人合作的方式能夠幫助其加速全球藥物開發(fā)進(jìn)程。發(fā)行人與安進(jìn)的戰(zhàn)略合作將進(jìn)一步拓寬發(fā)行人在中國的商業(yè)化產(chǎn)品組合，發(fā)行人將可能為癌癥患者帶來更多自主研發(fā)及授權(quán)引進(jìn)的創(chuàng)新型產(chǎn)品。此外，發(fā)行人因安進(jìn)入股所得的資金亦為其主營業(yè)務(wù)的發(fā)展提供了支持。安進(jìn)與發(fā)行人的入股及合作均基于業(yè)務(wù)需要，并非安進(jìn)尋求并購或者謀求發(fā)行人控制權(quán)的安排，對(duì)發(fā)行人的公司治理和控制權(quán)無重大影響。

根據(jù)《合作協(xié)議》，為有效管理發(fā)行人與安進(jìn)雙方的合作，發(fā)行人與安進(jìn)將于《合作協(xié)議》生效日起60天內(nèi)成立兩個(gè)委員會(huì)，即聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)和聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)，發(fā)行人與安進(jìn)在上述委員會(huì)的代表人數(shù)相等。聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)主要負(fù)責(zé)與安進(jìn)合作產(chǎn)品開發(fā)、商業(yè)化及分銷以及有關(guān)合作的合規(guī)與監(jiān)管事宜。兩名分別由發(fā)行人和安進(jìn)指定的人員擔(dān)任聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)聯(lián)席主席。聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)下設(shè)聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)，聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)負(fù)責(zé)有關(guān)中國境內(nèi)的產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化的所有營運(yùn)事宜?！逗献鲄f(xié)議》約定了委員會(huì)會(huì)議的召開次數(shù)、需要提供的數(shù)據(jù)及出現(xiàn)僵局時(shí)的決策程序，以及有權(quán)打破僵局作出最終決定的一方;除非《合作協(xié)議》(包括但不限于關(guān)于僵局的決策機(jī)制)另有規(guī)定的情形，聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)、聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)的所有決定均應(yīng)獲得其成員的一致同意，雙方各自擁有一票表決權(quán)。

聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)和聯(lián)合協(xié)調(diào)委員會(huì)系《合作協(xié)議》項(xiàng)下為了管理發(fā)行人與安進(jìn)之間的合作而成立的組織，僅對(duì)《合作協(xié)議》項(xiàng)下的合作事項(xiàng)擁有決策權(quán)限，對(duì)發(fā)行人的整體公司治理和控制權(quán)無重大影響。

根據(jù)上述協(xié)議、發(fā)行人現(xiàn)行有效的《公司章程》等文件，在發(fā)行人的股東大會(huì)上，安進(jìn)對(duì)發(fā)行人的重大事項(xiàng)決策不具有一票否決等特殊權(quán)利;在發(fā)行人的董事會(huì)上，AnthonyC.Hooper不具有一票否決等特殊權(quán)利。

綜上所述，安進(jìn)不能實(shí)際控制發(fā)行人。

根據(jù)招股說明書，公司核心產(chǎn)品主要包括百悅澤?(澤布替尼)和百澤安?(替雷利珠單抗注射液)兩款已上市自主研發(fā)藥品，以及一款已在中國提交新藥上市申請(qǐng)并被納入優(yōu)先審評(píng)的自主研發(fā)藥品帕米帕利。

上交所要求發(fā)行人：除列示臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，應(yīng)同時(shí)使用易于投資者理解的語言對(duì)核心產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)進(jìn)度、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床試驗(yàn)結(jié)果等進(jìn)行分析和解釋。

同時(shí)要求發(fā)行人披露：(1)結(jié)合發(fā)行人核心產(chǎn)品所針對(duì)的不同類型適應(yīng)癥或亞型的目標(biāo)患者人數(shù)或占比、相應(yīng)的細(xì)分市場(chǎng)規(guī)?；蚍蓊~等情況，分析對(duì)發(fā)行人核心產(chǎn)品的商業(yè)化前景具有較大影響的適應(yīng)癥類型或亞型及其臨床試驗(yàn)情況，并予以明確提示;(2)結(jié)合問題(1)，以及發(fā)行人核心產(chǎn)品目標(biāo)市場(chǎng)的競(jìng)爭格局、競(jìng)爭態(tài)勢(shì)、定價(jià)策略、醫(yī)保覆蓋和已上市藥品的銷售情況等，分析發(fā)行人核心產(chǎn)品的競(jìng)爭優(yōu)劣勢(shì)，市場(chǎng)空間拓展可能存在的障礙;(3)結(jié)合前述問題，對(duì)發(fā)行人核心產(chǎn)品的市場(chǎng)空間進(jìn)行審慎、合理預(yù)測(cè)，并提供數(shù)據(jù)來源、假設(shè)依據(jù)、模型參數(shù)、分析邏輯和支持證據(jù)，論證相應(yīng)測(cè)算的合理性和可靠性。

同時(shí)要求發(fā)行人說明：(1)澤布替尼布局較多的全球臨床試驗(yàn)的背景、原因及合理性;(2)在ASPEN試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到主要終點(diǎn)的情況下，F(xiàn)DA受理百悅澤?(澤布替尼)針對(duì)華氏巨球蛋白血癥的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)的原因，后續(xù)獲批上市的條件、程序及可能存在的障礙;(3)帕米帕利開發(fā)時(shí)間早，但進(jìn)度較為其他核心產(chǎn)品緩慢，目前尚未獲批上市的原因及合理性，是否存在有效性、安全性等方面風(fēng)險(xiǎn)或問題;(4)近期，主管部門發(fā)布了《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》和《關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》，明確“生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥”，生物藥未來可能納入集采，分析前述政策對(duì)發(fā)行人核心產(chǎn)品研發(fā)及銷售的影響;(5)

目前，已有數(shù)款雙抗及抗體偶聯(lián)物藥物獲批上市，請(qǐng)說明與發(fā)行人核心產(chǎn)品同類型適應(yīng)癥的雙抗、抗體偶聯(lián)物的研發(fā)情況，分析對(duì)發(fā)行人業(yè)務(wù)的影響，以及發(fā)行人在前述藥物領(lǐng)域的研發(fā)情況。

百濟(jì)神州回復(fù)，1、FDA受理BRUKINSA?用于治療WM患者的sNDA的原因(1)在澤布替尼與伊布替尼頭對(duì)頭對(duì)比的ASPEN試驗(yàn)(NCT03053440)中，澤布替尼體現(xiàn)出在數(shù)值上更高的VGPR率(差異近10%)，且在安全性和耐受性上顯示優(yōu)勢(shì)(如所有級(jí)別心房顫動(dòng)/撲動(dòng)的不良事件在澤布替尼試驗(yàn)臂中有2.0%的患者出現(xiàn)，而在伊布替尼試驗(yàn)臂中有15.3%的患者出現(xiàn))。并且在總體患者人群中新增的5個(gè)月研究者隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)化了澤布替尼能夠提高VGPR率并具有安全性優(yōu)勢(shì)的趨勢(shì);在一項(xiàng)開放、多中心的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)(NCT03332173)中，中國的復(fù)發(fā)或難治性WM患者接受澤布替尼治療后產(chǎn)生了深度且持續(xù)的緩解，MRR達(dá)到69.8%，ORR達(dá)到79.1%，并且澤布替尼的安全性數(shù)據(jù)也與先前在WM患者中所觀察到的數(shù)據(jù)相符;在一項(xiàng)開放、多中心的I/II期劑量拓展試驗(yàn)(NCT02343120)中，澤布替尼作為單藥被用于治療不同亞型的B細(xì)胞惡性腫瘤患者，其中澤布替尼在WM患者中體現(xiàn)了較高的緩解率，并且后續(xù)的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明了緩解的持續(xù)性。上述三項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均體現(xiàn)出了澤布替尼為WM患者帶來的臨床獲益。

(2)2021年3月，加拿大藥監(jiān)部門批準(zhǔn)百悅澤?(BRUKINSA?)用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的WM患者或用于一線治療不適合化學(xué)免疫療法的WM患者的新藥上市申請(qǐng)。

該獲批基于ASPEN試驗(yàn)的有效性結(jié)果以及一項(xiàng)來自779例在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受澤布替尼治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者的總體安全性數(shù)據(jù);2020年9月，中國國家藥監(jiān)局受理澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)或難治性WM患者的sNDA并納入優(yōu)先審評(píng)，該項(xiàng)受理基于(1)中提到的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)結(jié)果;2020年6月，歐洲藥品管理局同樣基于ASPEN試驗(yàn)的有效性結(jié)果以及一項(xiàng)來自779例在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受澤布替尼治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者的總體安全性數(shù)據(jù)受理澤布替尼用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的WM患者或用于一線治療不適合化學(xué)免疫療法的WM患者的MAA。上述受理內(nèi)容及獲批充分說明了監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)澤布替尼治療WM患者的認(rèn)可。

(3)依據(jù)以往案例，注冊(cè)性臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)設(shè)的主要臨床終點(diǎn)，但如果安全性和有效性與對(duì)照組相比有更好的趨勢(shì)，通過與藥監(jiān)部門進(jìn)行良好溝通并提供充分支持性數(shù)據(jù)，仍有獲得上市申請(qǐng)受理及批準(zhǔn)的可能性。如：SOLIRIS?(艾庫組單抗注射液)2017年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療全身型重癥肌無力抗乙酰膽堿受體抗體陽性的成人患者，該批準(zhǔn)基于的雙盲、多中心III期臨床試驗(yàn)REGAIN(NCT01997229)主要終點(diǎn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，但試驗(yàn)顯示出對(duì)患者的臨床獲益改善;DACOGEN?(注射用地西他濱)與2006年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合癥患者，該批準(zhǔn)基于的開放、多中心III期臨床試驗(yàn)(NCT00043381)兩項(xiàng)終點(diǎn)中的一項(xiàng)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

綜上所述，澤布替尼在治療WM患者的臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)出了較好的有效性與安全性數(shù)據(jù)以及臨床獲益，且試驗(yàn)結(jié)果也得到了其他國家和地區(qū)如加拿大藥監(jiān)部門、中國國家藥監(jiān)局和歐洲藥品管理局的認(rèn)可;另一方面，過往案例提供了注冊(cè)性試驗(yàn)未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)但獲得藥監(jiān)部門上市申請(qǐng)受理及批準(zhǔn)的佐證。

2、BRUKINSA?用于治療WM患者后續(xù)獲批上市的條件、程序及可能存在的障礙

美國FDA對(duì)于NDA/BLA的總體審批流程如下所示：

(1)NDA/BLA申請(qǐng)遞交后，F(xiàn)DA將對(duì)材料完整性進(jìn)行為期60天的立卷審查，并在收到申請(qǐng)后的74天內(nèi)將結(jié)果告知申請(qǐng)者。74日信函中將與申請(qǐng)者溝通后續(xù)審評(píng)將遇到的潛在問題。

(2)原始申請(qǐng)材料遞交30天內(nèi)允許遞交對(duì)審評(píng)不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的補(bǔ)充申請(qǐng)內(nèi)容，如更新的藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、臨床前試驗(yàn)的最終更新報(bào)告。

(3)NDA/BLA申請(qǐng)進(jìn)入相應(yīng)審評(píng)組后開始進(jìn)行審評(píng)，并在FDA內(nèi)部召開中期會(huì)議，討論審評(píng)中的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)等問題。

(4)中期會(huì)議2周后，可舉辦FDA與申請(qǐng)者間的中期溝通會(huì)議，向申請(qǐng)者提供審評(píng)進(jìn)度信息、安全問題、風(fēng)險(xiǎn)管理問題的初步想法，并提出終期會(huì)議擬召開時(shí)間。

(5)召開終期會(huì)議，與申請(qǐng)者討論本次審核周期是否需要審核額外的數(shù)據(jù)與分析。

(6)召開咨詢委員會(huì)(AC)會(huì)議(如需)。適用于《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》(PDUFA)產(chǎn)品的AC會(huì)議不得晚于目標(biāo)日期的前6周(優(yōu)先審評(píng))或前2個(gè)月(標(biāo)準(zhǔn)審評(píng))，適用于《生物仿制藥申報(bào)者付費(fèi)法案》(BsUFA)產(chǎn)品的AC會(huì)議不得晚于目標(biāo)日期的前3個(gè)月。

(7)若無需延長評(píng)審時(shí)間、無需申請(qǐng)者提供額外的數(shù)據(jù)，且最終決定通過該項(xiàng)申請(qǐng)，評(píng)審機(jī)構(gòu)將于預(yù)定評(píng)審期(PDUFAdate)內(nèi)授予申請(qǐng)者批準(zhǔn)文件(approvalletter);若最終決定不通過該項(xiàng)申請(qǐng)，評(píng)審機(jī)構(gòu)將回復(fù)申請(qǐng)者完成回復(fù)函(completeresponseletter)，其中包括評(píng)審小組發(fā)現(xiàn)的缺陷和糾正措施的建議。若未駁回申請(qǐng)，且需要申請(qǐng)者提供額外的數(shù)據(jù)，評(píng)審機(jī)構(gòu)將回復(fù)申請(qǐng)者完成回復(fù)函，其中包括修改意見和需要申請(qǐng)者額外提供的數(shù)據(jù)。

目前公司尚未收到FDA關(guān)于澤布替尼治療WM患者的sNDA的新的數(shù)據(jù)或資料要求。由于ASPEN試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)結(jié)果在中位隨訪時(shí)間為19.4個(gè)月的情況下未達(dá)到主要終點(diǎn)，即澤布替尼在CR率和VGPR率上未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但與伊布替尼相比在有效性和安全性上有更好的趨勢(shì)，F(xiàn)DA可能在后續(xù)的審批流程中對(duì)澤布替尼治療WM患者的有效性證據(jù)提出進(jìn)一步問題或要求。公司將與FDA持續(xù)保持溝通，并對(duì)新的數(shù)據(jù)要求(如有)積極反饋。

(三)帕米帕利開發(fā)時(shí)間早，但進(jìn)度較為其他核心產(chǎn)品緩慢，目前尚未獲批上市的原因及合理性，是否存在有效性、安全性等方面風(fēng)險(xiǎn)或問題帕米帕利臨床及上市進(jìn)度相比其他核心產(chǎn)品稍慢的原因如下：

(1)在帕米帕利的早期開發(fā)過程中，公司選擇與默克集團(tuán)合作進(jìn)行開發(fā)。

2013年10月，公司與默克集團(tuán)簽訂授權(quán)協(xié)議，公司授權(quán)默克集團(tuán)在中國境外對(duì)帕米帕利進(jìn)行開發(fā)、生產(chǎn)以及在若干情況下進(jìn)行商業(yè)化，并保留在一定條件下獲得帕米帕利在中國大陸商業(yè)化權(quán)利的選擇權(quán);默克集團(tuán)授權(quán)公司在中國大陸使用默克集團(tuán)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)對(duì)帕米帕利進(jìn)行開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。2015年10月，為了進(jìn)一步加快帕米帕利的開發(fā)，公司以1,000萬美元及放棄部分帕米帕利的未來里程碑付款購回了帕米帕利在中國境外的權(quán)利，并于2018年12月以1,900萬美元購回帕米帕利在中國大陸的商業(yè)化權(quán)力。

(2)相較于澤布替尼與替雷利珠單抗，帕米帕利在全球和中國的潛在市場(chǎng)規(guī)模較小。2020年，全球PD-1/PD-L1單抗的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到292億美元，中國PD-1/PD-L1單抗的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到136億人民幣;全球BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到72億美元，中國BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到13億人民幣;全球PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到28億美元，中國PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到13億人民幣。

此外，PARP抑制劑在全球及中國市場(chǎng)的競(jìng)爭較為激烈，美國已有4款獲批，中國已有3款獲批，且其中利普卓?和則樂?已被納入國家醫(yī)保目錄。因此，公司出于優(yōu)化投資組合、最大化研發(fā)效益的考慮，將早期的投資與研發(fā)重心更多地放在澤布替尼與替雷利珠單抗的研究與開發(fā)上。

2021年5月，百匯澤?獲得中國國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少兩線化療、伴有胚系BRCA突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌(OC)、輸卵管癌(FTC)或原發(fā)性腹膜癌(PPC)患者。該適應(yīng)癥獲批是基于一項(xiàng)開放、多中心、單臂、I/II期臨床試驗(yàn)(NCT03333915)的關(guān)鍵性II期部分臨床結(jié)果。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，帕米帕利對(duì)伴有胚系BRCA突變的PSOC和PROC患者均產(chǎn)生了具有臨床意義且持續(xù)的緩解，展現(xiàn)了較強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且耐受性總體良好。百匯澤?是中國首款獲批用于治療涵蓋鉑敏感及鉑耐藥復(fù)發(fā)OC患者的PARP抑制劑。因此，帕米帕利相對(duì)于其他核心產(chǎn)品進(jìn)度較慢的主要原因是其開發(fā)進(jìn)度相對(duì)落后，不存在有效性、安全性等方面風(fēng)險(xiǎn)或問題。

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