8月3日,極客網(wǎng)了解到,科創(chuàng)板公司成都先導(dǎo)(688222.SH)披露關(guān)于2021年7月投資者調(diào)研報(bào)告。
成都先導(dǎo)是一家從事新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司,總部位于中國(guó)成都,在英國(guó)劍橋、美國(guó)休斯頓設(shè)有子公司。成都先導(dǎo)為小分子及核酸新藥發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化建立了一個(gè)國(guó)際領(lǐng)先的,以DNA編碼化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)、合成和篩選(DEL),以及基于分子片段和三維結(jié)構(gòu)信息的藥物設(shè)計(jì)(FBDD/SBDD)為核心的技術(shù)平臺(tái)。目前,公司基于數(shù)千種不同的骨架結(jié)構(gòu),已經(jīng)完成超過(guò)萬(wàn)億種結(jié)構(gòu)全新、具有多樣性和類(lèi)藥性的DNA編碼化合物的合成,并且已有多個(gè)案例證實(shí)了其針對(duì)已知生物靶點(diǎn)和新興生物靶點(diǎn)篩選苗頭化合物的能力及有效性。
2020年底,成都先導(dǎo)并購(gòu)了坐落于英國(guó)劍橋的Vernalis公司,該公司是FBDD/SBDD技術(shù)的領(lǐng)先者?,F(xiàn)在,成都先導(dǎo)擁有約500人的科學(xué)家團(tuán)隊(duì),并且能夠提供一整套從靶基因到新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段的研發(fā)服務(wù),覆蓋范圍包括重組蛋白表達(dá)純化、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算化學(xué)與藥物化學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、體內(nèi)藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥學(xué)研究等。
與此同時(shí),成都先導(dǎo)已擁有一支由核酸藥物研發(fā)專(zhuān)家組建的核酸藥物研發(fā)平臺(tái),并涵蓋若干關(guān)鍵領(lǐng)域,包括生物信息學(xué),核酸藥物化學(xué),RNA生物學(xué),分子與細(xì)胞生物學(xué),轉(zhuǎn)化研究,以及臨床醫(yī)學(xué)等。該核酸藥物研發(fā)平臺(tái)不僅能提供高質(zhì)量的定制化的RNAi技術(shù)服務(wù),還能提供高質(zhì)量的siRNA設(shè)計(jì)、siRNA的快速平行合成與化學(xué)修飾,并進(jìn)行基因敲除活性測(cè)試、穩(wěn)定性測(cè)試、脫靶風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及核酸藥物體內(nèi)分布及其他體內(nèi)外生物功能評(píng)價(jià)等。目前,公司已在惡性實(shí)體腫瘤和免疫性疾病領(lǐng)域建立了小核酸新藥產(chǎn)品管線(xiàn),旨在開(kāi)發(fā)符合臨床需求的小核酸新藥。目前項(xiàng)目處于早期階段。
成都先導(dǎo)業(yè)務(wù)模式靈活,范圍包括基于單一功能的服務(wù)(FFS,如,蛋白表達(dá)與純化,結(jié)構(gòu)生物學(xué),生物信息學(xué),計(jì)算化學(xué),藥物化學(xué),核酸及有機(jī)合成,分析化學(xué),生物物理,細(xì)胞生物學(xué),藥代,藥效等),DEL篩選,DEL設(shè)計(jì),合成及表征,整合式藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目,風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)項(xiàng)目,合資企業(yè)到項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓許可。成都先導(dǎo)擁有大約20個(gè)內(nèi)部新藥項(xiàng)目,處于臨床及臨床前不同階段。成都先導(dǎo)業(yè)務(wù)遍布北美、歐洲、亞洲、非洲及澳大利亞等,現(xiàn)已與多家國(guó)際著名制藥公司、生物技術(shù)公司、化學(xué)公司、基金會(huì)以及科研機(jī)構(gòu)建立合作,致力于新藥的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用。
問(wèn)答環(huán)節(jié)如下:
問(wèn)題1:對(duì)于DNA編碼篩選技術(shù)等新技術(shù)的快速應(yīng)用,未來(lái)全球新藥開(kāi)發(fā)的速度與節(jié)奏是否會(huì)整體提速?
回答:DEL作為新興技術(shù),和其他各種藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)處于互補(bǔ)關(guān)系和部分應(yīng)用場(chǎng)景重疊的狀態(tài),隨著DEL技術(shù)的發(fā)展和提升,將在一定程度上逐漸取代其他技術(shù)的部分應(yīng)用場(chǎng)景,逐步成為制藥公司和生物技術(shù)公司獲得苗頭化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。目前DEL技術(shù)已被越來(lái)越多的藥企所認(rèn)可,特別是全球排名前列的大型企業(yè),前20的大藥企中已有18家在應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)。我們相信在未來(lái)的5-10年,越來(lái)越多的DEL篩選結(jié)果將對(duì)進(jìn)入臨床的新藥項(xiàng)目有明顯的貢獻(xiàn)。因此,DEL的應(yīng)用或?qū)?duì)未來(lái)全球新藥開(kāi)發(fā)的速度與節(jié)奏產(chǎn)生一定的積極推動(dòng)作用。
問(wèn)題2:DNA編碼庫(kù)技術(shù)后續(xù)是否還會(huì)持續(xù)迭代?會(huì)往怎樣的方向發(fā)展?
回答:DEL作為新興技術(shù),和其他各種藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)處于互補(bǔ)關(guān)系和部分應(yīng)用場(chǎng)景重疊的狀態(tài),隨著DEL技術(shù)的發(fā)展和提升,將在一定程度上逐漸取代其他技術(shù)的部分應(yīng)用場(chǎng)景,逐步成為制藥公司和生物技術(shù)公司獲得苗頭化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。目前DEL技術(shù)已被越來(lái)越多的藥企所認(rèn)可,特別是全球排名前列的大型企業(yè),前20大藥企中已有18家在應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)。我們相信在未來(lái)的5-10年,越來(lái)越多的DEL篩選結(jié)果將對(duì)進(jìn)入臨床的新藥項(xiàng)目有明顯的貢獻(xiàn)。
DEL技術(shù)仍然有不少機(jī)會(huì)進(jìn)行研究和開(kāi)發(fā),主要圍繞兩大方向:1、擴(kuò)展更多的分子類(lèi)型和更廣闊的分子空間,以及針對(duì)不同靶點(diǎn)更高效的篩選手段;2、擴(kuò)大DEL技術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景。
問(wèn)題3:未來(lái)公司還會(huì)進(jìn)入其他的新藥篩選領(lǐng)域嗎?回答:目前,圍繞核心的DEL技術(shù),公司收購(gòu)了Vernalis獲得領(lǐng)先的FBDD、SBDD技術(shù),并加強(qiáng)了內(nèi)部CADD技術(shù)的開(kāi)發(fā),多個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的融合將聯(lián)合構(gòu)建國(guó)際領(lǐng)先的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。同時(shí),憑借公司多年來(lái)在DEL技術(shù)開(kāi)發(fā)過(guò)程中積累的獨(dú)特的核酸化學(xué)和生物信息學(xué)等方面的能力,2020年,公司向核酸藥物領(lǐng)域進(jìn)行了拓展布局,結(jié)合其他儲(chǔ)備技術(shù)構(gòu)建核酸藥物發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化平臺(tái),目前已有數(shù)個(gè)SiRNA類(lèi)核酸藥物處于早期研發(fā)階段。未來(lái),公司將保持對(duì)國(guó)內(nèi)外行業(yè)相關(guān)先進(jìn)技術(shù)的密切關(guān)注,根據(jù)行業(yè)發(fā)展和公司發(fā)展需要,適時(shí)進(jìn)行新布局,以進(jìn)一步充實(shí)公司的研發(fā)實(shí)力,豐富公司的業(yè)務(wù)鏈條。
問(wèn)題4:公司PROTAC平臺(tái)目前的搭建情況和成熟度?
回答:目前,用于誘導(dǎo)蛋白降解的小分子主要分為兩種,一種是利用嵌合小分子,即由一段中間體linker連接兩端的目標(biāo)蛋白配體及E3連接酶配體,將目標(biāo)蛋白與E3連接酶拉近,從而實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白的泛素化進(jìn)而被蛋白酶體識(shí)別并降解;另一種是分子膠,通過(guò)改變目標(biāo)蛋白與E3連接酶底物識(shí)別區(qū)的相互作用界面,從而實(shí)現(xiàn)蛋白水解。嵌合體蛋白降解分子開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)之一,在于找到能夠結(jié)合目標(biāo)蛋白以及E3連接酶的小分子,而成都先導(dǎo)的DEL篩選技術(shù)加之多年的蛋白篩選經(jīng)驗(yàn),為合適的配體分子提供可優(yōu)化的起點(diǎn)。除此之外,DEL分子中DNA標(biāo)簽的連接,已經(jīng)為下一步linker的連接探明位點(diǎn)。為加速蛋白降解療法的藥物開(kāi)發(fā),成都先導(dǎo)的蛋白降解平臺(tái)包括蛋白表達(dá)、目標(biāo)蛋白配體發(fā)現(xiàn)、E3連接酶配體發(fā)現(xiàn)、三聯(lián)體蛋白降解劑優(yōu)化、生物評(píng)價(jià)及藥代、藥效等臨床前成藥性研究。其中,蛋白表達(dá)、配體發(fā)現(xiàn)以及藥代、藥效等研究借助成都先導(dǎo)已有的新藥研發(fā)相關(guān)技術(shù)平臺(tái)實(shí)現(xiàn),并通過(guò)逐漸增多的商業(yè)項(xiàng)目積累研發(fā)經(jīng)驗(yàn),形成專(zhuān)門(mén)針對(duì)蛋白降解藥物研發(fā)的體系。
成都先導(dǎo)在蛋白降解領(lǐng)域的特色能力建設(shè)上主要側(cè)重于蛋白降解分子的優(yōu)化、生物評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn),以及新穎E3酶的開(kāi)發(fā)。目前成都先導(dǎo)基于已報(bào)道的能夠被小分子誘導(dǎo)降解新底物的多種E3連接酶的配體分子及其衍生物,已完成部分嵌合體蛋白降解化合物庫(kù)的合成與篩選,探明技術(shù)路線(xiàn)。
此外,成都先導(dǎo)的蛋白降解平臺(tái)還包括了對(duì)新穎E3連接酶的開(kāi)發(fā)。目前進(jìn)入臨床研究或是臨床前研究的蛋白降解分子招募的E3連接酶主要是CRBN和VHL。成都先導(dǎo)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的E3酶的表達(dá)譜做了深入分析,分類(lèi)整理了廣泛組織表達(dá)的E3連接酶、組織特異性表達(dá)的E3連接酶以及腫瘤組織特異性表達(dá)的E3酶,正在自主或通過(guò)與其他公司合作的方式針對(duì)新穎E3酶進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
截至目前,成都先導(dǎo)已開(kāi)展多項(xiàng)針對(duì)蛋白降解劑藥物研發(fā)的研究,包括針對(duì)目標(biāo)蛋白及配對(duì)的新穎E3酶的表達(dá)和配體發(fā)現(xiàn)、針對(duì)嵌合體蛋白降解分子的PCC(臨床前候選化合物)開(kāi)發(fā)、以及針對(duì)新穎E3連接酶的開(kāi)發(fā)、以及針對(duì)嵌合體蛋白降解分子的優(yōu)化。問(wèn)題5:先導(dǎo)也在做新藥的臨床開(kāi)發(fā),為什么會(huì)延伸業(yè)務(wù)鏈條?新藥開(kāi)發(fā)是否有按病種的劃分思路?
回答:公司的發(fā)展戰(zhàn)略為以研發(fā)和創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)、以業(yè)務(wù)鏈條為支撐、以新藥上市為目標(biāo),繼續(xù)鞏固在新藥發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位。公司將完善技術(shù)發(fā)展,延伸業(yè)務(wù)優(yōu)勢(shì),加快新藥項(xiàng)目轉(zhuǎn)化,成為植根中國(guó)、放眼全球的創(chuàng)新藥物“種子庫(kù)”和新藥創(chuàng)制“新引擎”。因此,公司選擇開(kāi)展新藥的臨床開(kāi)發(fā),延伸業(yè)務(wù)鏈條也是出此考慮,是符合公司戰(zhàn)略發(fā)展規(guī)劃的。
成都先導(dǎo)在新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域遵循臨床需要,聚焦關(guān)鍵領(lǐng)域,目前主要圍繞腫瘤,炎癥和免疫疾病去開(kāi)展新藥項(xiàng)目的研發(fā)。
問(wèn)題6:公司會(huì)接觸很多最前沿的靶點(diǎn),目前是否看到國(guó)內(nèi)大藥企或者中小企業(yè)對(duì)新靶點(diǎn)的偏好變得更強(qiáng)了?
回答:新靶點(diǎn)的立項(xiàng)和選擇對(duì)于大藥企和Biotech來(lái)說(shuō)都會(huì)面臨資源約束。相對(duì)來(lái)說(shuō),大藥企研發(fā)能力和資金實(shí)力強(qiáng)、研發(fā)涉及的領(lǐng)域范圍廣,有資源探索更多前沿的靶點(diǎn)。客戶(hù)如果有需求的新靶點(diǎn),公司會(huì)判定是否技術(shù)可行,是否符合排他原則,如果技術(shù)上不存在障礙,且與排他原則不沖突,公司就會(huì)接收并實(shí)施該項(xiàng)目。目前成都先導(dǎo)已經(jīng)完成了近200個(gè)靶點(diǎn)的篩選,分布在41個(gè)類(lèi)別,靶點(diǎn)的多樣性很豐富,其中不乏眾多傳統(tǒng)“不可成藥靶點(diǎn)”,一定程度上反映了客戶(hù)的靶點(diǎn)研發(fā)方向。問(wèn)題7:成都先導(dǎo)為什么要把風(fēng)險(xiǎn)留在自己身上做自研的管線(xiàn)?
回答:首先,成都先導(dǎo)是一家從事新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司,我們擁有自己的核心技術(shù)和研發(fā)能力,以及新藥項(xiàng)目研發(fā)核心的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。其次,藥物工業(yè)最有價(jià)值的是管線(xiàn)項(xiàng)目,只要有能力的生物技術(shù)公司最后都會(huì)選擇開(kāi)發(fā)項(xiàng)目,雖然風(fēng)險(xiǎn)和難度也很高,但是附加值也是相對(duì)最高的。
其次,對(duì)成都先導(dǎo)來(lái)說(shuō),如果只是單純做CRO服務(wù),不能夠充分發(fā)揮公司的能力和價(jià)值:①成都先導(dǎo)的DNA編碼化合物庫(kù)(DEL庫(kù))合成以后可以用于很多靶點(diǎn)的篩選,而且可以多次使用。因此,在確??蛻?hù)靶點(diǎn)的排他性,以及篩選結(jié)果的IP確認(rèn)前提之下,公司開(kāi)發(fā)完全自己立項(xiàng)的管線(xiàn)項(xiàng)目,也是把DEL庫(kù)的應(yīng)用價(jià)值更多地發(fā)揮出來(lái)。并且,通過(guò)自研管線(xiàn)的后期的轉(zhuǎn)讓的變現(xiàn),也可以為公司帶來(lái)更多的收入。②從藥物項(xiàng)目不同階段的價(jià)值來(lái)講,早期篩選發(fā)現(xiàn)的是苗頭化合物,其市場(chǎng)價(jià)值還未充分發(fā)揮,隨著項(xiàng)目在新藥研發(fā)價(jià)值鏈上往后推進(jìn),比如拿到了IND,更多的市場(chǎng)價(jià)值才能得到體現(xiàn)。
問(wèn)題8:關(guān)于公司新藥研發(fā)管線(xiàn),未來(lái)是考慮大部分自主臨床開(kāi)發(fā),還是大部分臨床會(huì)1期后進(jìn)行轉(zhuǎn)讓或引入合作?那種情況更多一些?如果自主臨床開(kāi)發(fā)新藥這些管線(xiàn),資金是否足以支持公司的前進(jìn)?
回答:公司依靠國(guó)際領(lǐng)先的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)以及規(guī)模龐大的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子化合物庫(kù),在與客戶(hù)篩選項(xiàng)目不存在利益沖突的情況下,可以選擇高潛力、高價(jià)值的靶點(diǎn)進(jìn)行自主新藥發(fā)現(xiàn),利用自身核心技術(shù)優(yōu)勢(shì)將篩選出的化合物分子優(yōu)化并向后推進(jìn)至確定性更高的階段后進(jìn)行轉(zhuǎn)讓?zhuān)蛻?hù)受讓后可直接申報(bào)臨床或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。通過(guò)轉(zhuǎn)讓新藥項(xiàng)目的全部或部分權(quán)益,公司可獲得新藥項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓收入,包括首付、里程碑收入和新藥上市后銷(xiāo)售分成等。2020年,HG030內(nèi)地權(quán)益的對(duì)外轉(zhuǎn)讓?zhuān)瑯?biāo)志著公司新藥在研項(xiàng)目權(quán)益轉(zhuǎn)讓模式的實(shí)現(xiàn)。未來(lái),公司也將持續(xù)運(yùn)用該商業(yè)模式進(jìn)行業(yè)務(wù)拓展。
問(wèn)題9:關(guān)于人員產(chǎn)能的情況,一個(gè)項(xiàng)目組的人員是否可以同時(shí)進(jìn)行多個(gè)項(xiàng)目?公司的人員產(chǎn)能是不是會(huì)有規(guī)模優(yōu)勢(shì)?也就是說(shuō),公司之后每年想要達(dá)成項(xiàng)目數(shù)量不斷增長(zhǎng)的話(huà),是不是只能依靠招更多的人來(lái)實(shí)現(xiàn)?
回答:首先不同的項(xiàng)目的人員配置是不一樣的,成都先導(dǎo)有四個(gè)大的研發(fā)業(yè)務(wù)部門(mén):第一,建庫(kù)和定制庫(kù)部分,每一個(gè)定制庫(kù)的訂單差異較大,且人員獨(dú)立性要求高,因此對(duì)每一個(gè)訂單都會(huì)配置特別的人員,由專(zhuān)門(mén)管理的幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)來(lái)做。所以,如果有新的定制庫(kù)訂單,公司會(huì)對(duì)應(yīng)配置專(zhuān)有人員。第二,篩選的項(xiàng)目由于更流程化,因此如果是做篩選項(xiàng)目的話(huà),人員并不是線(xiàn)性增加的。第三,新藥的研發(fā)因?yàn)樯婕昂芏喟鍓K,比如藥化、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等,更多采取的是以項(xiàng)目管線(xiàn)為中心的做法,即圍繞具體藥物項(xiàng)目的不同階段以不同的專(zhuān)業(yè)板塊開(kāi)展,但是因?yàn)椴煌捻?xiàng)目只有相對(duì)固定的團(tuán)隊(duì),一個(gè)團(tuán)隊(duì)可能接觸到幾個(gè)項(xiàng)目。因此如果增加管線(xiàn)的話(huà),團(tuán)隊(duì)人員還會(huì)增加一些。第四個(gè)部門(mén)是位于英國(guó)劍橋的Vernalis,該部門(mén)是用其多年建立起來(lái)的FBDD/SBDD領(lǐng)域里的優(yōu)勢(shì)能力和豐富經(jīng)驗(yàn),與合作伙伴進(jìn)行以項(xiàng)目為中心的深度合作,從靶點(diǎn)驗(yàn)證到PCC(臨床前候選化合物)的新藥研發(fā)工作。所以四個(gè)不同的業(yè)務(wù)模式是不一樣的。
總的來(lái)說(shuō),如果業(yè)務(wù)有較大的增長(zhǎng),團(tuán)隊(duì)人員會(huì)相應(yīng)有所增加,但是研發(fā)能力的提升是最關(guān)鍵的,所以并不是單純的線(xiàn)性比例增加。
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