暫緩審議后現(xiàn)新動(dòng)態(tài)，海和藥物回復(fù)科創(chuàng)板上市委意見(jiàn)落實(shí)函

暫緩審議后再有新動(dòng)態(tài)!

9月9日，資本邦了解到，上海海和藥物研究開(kāi)發(fā)股份有限公司(下稱“海和藥物”)回復(fù)科創(chuàng)板上市委意見(jiàn)落實(shí)函。

圖片來(lái)源：上交所官網(wǎng)

在意見(jiàn)落實(shí)函中，上交所要求發(fā)行人結(jié)合其已開(kāi)展二期以上臨床試驗(yàn)的核心產(chǎn)品均源自授權(quán)引進(jìn)或合作研發(fā)的情況，說(shuō)明發(fā)行人是否符合《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》規(guī)定的第五套上市標(biāo)準(zhǔn)。

海和藥物回復(fù)稱，截至本回復(fù)出具日，發(fā)行人正在開(kāi)展II期以上臨床試驗(yàn)的核心產(chǎn)品共4款，分別為SCC244、CYH33、AL3810和RMX3001，包括5項(xiàng)II期、2項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。其中SCC244和CYH33為合作研發(fā)，AL3810和RMX3001為授權(quán)引進(jìn)。發(fā)行人的合作研發(fā)產(chǎn)品屬于中國(guó)科學(xué)家自主原創(chuàng)、擁有國(guó)內(nèi)外自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥，充分彰顯“根植本土、走向全球”的中國(guó)創(chuàng)新藥物國(guó)際化開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略。

合作研發(fā)產(chǎn)品，發(fā)行人獨(dú)立自主地開(kāi)展系統(tǒng)化藥學(xué)研究、臨床前研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床研究，負(fù)責(zé)全球注冊(cè)策略的制定與實(shí)施，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了創(chuàng)造性改進(jìn)。

每一個(gè)階段均注入了科學(xué)技術(shù)與資源，取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，提升了產(chǎn)品價(jià)值。授權(quán)引進(jìn)產(chǎn)品，與傳統(tǒng)意義上的授權(quán)引進(jìn)方式不同，發(fā)行人并非單純地依靠權(quán)益授權(quán)僅在國(guó)內(nèi)重復(fù)授權(quán)方的臨床試驗(yàn)方案，而是在產(chǎn)業(yè)化、臨床與注冊(cè)方面均做出了實(shí)質(zhì)性投入與改進(jìn)。同時(shí)，以上核心產(chǎn)品的后續(xù)研究均由發(fā)行人獨(dú)立自主完成，授權(quán)方或合作方不再參與1。

發(fā)行人通過(guò)獨(dú)立自主地系統(tǒng)性研究在4款I(lǐng)I期以上的核心產(chǎn)品中取得的階段性成果如下：

?SCC244項(xiàng)目，歷時(shí)5年從臨床前早期階段推進(jìn)至關(guān)鍵性II期臨床，階段性數(shù)據(jù)已提交CDE，CDE同意SCC244提交NDA申請(qǐng)。發(fā)行人重新設(shè)計(jì)制劑處方，解決了因化合物難溶導(dǎo)致的低生物利用度的成藥性問(wèn)題;在多國(guó)的臨床試驗(yàn)中確證了針對(duì)MET第14號(hào)外顯子跳變?yōu)樯飿?biāo)記物的臨床獲益指征，并在籃子試驗(yàn)中探索了MET其他變異的有效性，改良了生物標(biāo)記物的檢測(cè)方法，并開(kāi)展了適用于全球注冊(cè)的伴隨診斷研究。

?CYH33項(xiàng)目，歷時(shí)5年從臨床前早期推進(jìn)至II期臨床。首次在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)生物標(biāo)記物組合(某基因變異+PIK3CA變異)，能夠有效指征CYH33單藥治療卵巢透明細(xì)胞癌(OCCC)的療效，在I期臨床試驗(yàn)中已獲得了概念性驗(yàn)證。針對(duì)OCCC婦科腫瘤的II期臨床試驗(yàn)已于日本完成IND審批，該研究有望成為全球范圍內(nèi)PI3Kα抑制劑單藥治療的首個(gè)成功開(kāi)發(fā)的案例。

?AL3810項(xiàng)目，歷時(shí)4.5年從I期臨床推進(jìn)至II期臨床。發(fā)行人在藥學(xué)研究中改善了結(jié)晶工藝，解決授權(quán)引入時(shí)偶發(fā)性晶型不正確的情況;基于以患者需求為導(dǎo)向的原則，重新對(duì)臨床前藥效模型進(jìn)行探索，重新設(shè)計(jì)了包含鼻咽癌、小細(xì)胞肺癌、胸腺癌在內(nèi)的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)策略和聯(lián)合用藥布局，并在臨床上顯示一定的獲益。

?RMX3001項(xiàng)目，引進(jìn)后直接開(kāi)展III期臨床，歷時(shí)4年已于國(guó)內(nèi)累計(jì)入組超過(guò)750人。臨床階段的CDE溝通、試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)(與韓國(guó)不同的雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)方案)、臨床運(yùn)營(yíng)等工作均由發(fā)行人獨(dú)立自主完成;探索RMX3001與其他藥物聯(lián)用，并已于2021年5月提交Pre-IND申請(qǐng)。

就上述情況是否符合《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》規(guī)定的第五套上市標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明如下：

(一)合作研發(fā)與授權(quán)引進(jìn)是生物醫(yī)藥行業(yè)的普遍模式

隨著行業(yè)發(fā)展、產(chǎn)業(yè)鏈的形成，創(chuàng)新藥物研發(fā)的分工日益精細(xì)化。在全球范圍內(nèi)，無(wú)論是國(guó)際化醫(yī)藥巨頭，還是初創(chuàng)期的生物科技公司，合作研發(fā)、授權(quán)引進(jìn)已經(jīng)成為行業(yè)內(nèi)普遍采用的、重要的研發(fā)模式。

根據(jù)《NatureReviews》相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2008年度，全球Top14跨國(guó)創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)的銷售收入中，合作研發(fā)、授權(quán)引進(jìn)等產(chǎn)品收入占比高達(dá)54.7%，而自主研發(fā)的產(chǎn)品收入占比僅45.3%。目前，全球暢銷的重磅創(chuàng)新藥物，如2020年度全球銷售額約198億美金的修美樂(lè)(艾伯維的阿達(dá)木單抗)、約143億美金的Keytruda(默沙東的PD-1)、約70億美金的Opdivo(百時(shí)美施貴寶的PD-1)，均屬于合作研發(fā)、授權(quán)引進(jìn)并成功上市的產(chǎn)品。

根據(jù)HarrisWilliamsMiddleMarket的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，藥物研發(fā)過(guò)程中每5,000-10,000個(gè)先導(dǎo)化合物中，進(jìn)入臨床前研究的有250個(gè)，而進(jìn)入臨床研究的不超過(guò)5個(gè)，最終能夠獲批上市的新藥只有1個(gè)。一款化合物從完成專利發(fā)明到最終成藥，需要經(jīng)歷從早期對(duì)化合物的優(yōu)化、成藥性評(píng)估和臨床前評(píng)價(jià)，到原料藥、藥品生產(chǎn)工藝的優(yōu)化和批量生產(chǎn)，評(píng)估安全性、療效性的各期臨床試驗(yàn)，才能最終獲批成為一款藥物。

創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大、投入高，在各個(gè)研發(fā)環(huán)節(jié)都需要進(jìn)行大量的創(chuàng)新性研究和資源投入。借鑒國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，我國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)也呈現(xiàn)產(chǎn)業(yè)鏈分工日益精細(xì)化、合作研發(fā)和授權(quán)引進(jìn)愈發(fā)普遍的發(fā)展趨勢(shì)。合作研發(fā)和授權(quán)引進(jìn)已發(fā)展成為我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)藥物研發(fā)的重要模式，有利于創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈中的企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)各自發(fā)揮所長(zhǎng)，形成資源互補(bǔ)，加速生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化，提升我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

2018年，香港聯(lián)交所在上市規(guī)則中增添第18A章，允許未盈利生物科技公司上市，吸引了國(guó)內(nèi)眾多醫(yī)藥企業(yè)赴港上市，實(shí)現(xiàn)資本助力。其中，部分企業(yè)在申請(qǐng)上市階段二期以上管線均來(lái)自于合作開(kāi)發(fā)和授權(quán)引進(jìn)。

海和藥物作為中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的生力軍，以患者需求為導(dǎo)向，前瞻性布局產(chǎn)品管線?；趯?duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展以及耐藥機(jī)制的深刻認(rèn)知，發(fā)行人有針對(duì)性地構(gòu)建了多層次、立體化的產(chǎn)品管線，最大化發(fā)揮聯(lián)合用藥潛力，克服耐藥，為臨床提供有效治療策略;依托于自身研發(fā)能力，發(fā)行人對(duì)合作研發(fā)、授權(quán)引進(jìn)的產(chǎn)品進(jìn)行了創(chuàng)造性改進(jìn)，使得該等產(chǎn)品的研發(fā)取得階段性成果，增加了產(chǎn)品價(jià)值。

同時(shí)，公司現(xiàn)階段在抗腫瘤領(lǐng)域重點(diǎn)推進(jìn)的8個(gè)化合物中有6個(gè)擁有全球權(quán)益，其中5款化合物已同步在國(guó)內(nèi)和海外開(kāi)展全球多中心的臨床試驗(yàn)，臨床前自主研發(fā)產(chǎn)品也呈現(xiàn)梯度布局，海和藥物也將在中國(guó)創(chuàng)新藥出海競(jìng)爭(zhēng)中展現(xiàn)自身的競(jìng)爭(zhēng)力。

發(fā)行人通過(guò)合作研發(fā)及授權(quán)引進(jìn)的模式啟動(dòng)上述核心產(chǎn)品研發(fā)的時(shí)間較早，且在啟動(dòng)后即由發(fā)行人進(jìn)行獨(dú)立自主研發(fā)，經(jīng)過(guò)4-5年持續(xù)研發(fā)投入，上述核心產(chǎn)品已經(jīng)取得了階段性成果。

對(duì)于合作研發(fā)或授權(quán)引進(jìn)產(chǎn)品，發(fā)行人在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中承擔(dān)了主要職責(zé)。合作研發(fā)或授權(quán)引進(jìn)項(xiàng)目啟動(dòng)后，發(fā)行人自獨(dú)立自主地負(fù)責(zé)后續(xù)研究，授權(quán)方或合作方不再參與。

發(fā)行人具有獨(dú)立完備的化合物專利發(fā)明能力，主導(dǎo)了多款化合物的專利發(fā)明工作。在合作項(xiàng)目中，發(fā)行人負(fù)責(zé)先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)、合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、確定候選化合物等核心環(huán)節(jié)，如HH2710(I期臨床)、HH2853(I期臨床)、HH2301(完成IND)、HH3567(提交專利申請(qǐng))等，相關(guān)化合物專利的第一發(fā)明人均系發(fā)行人員工。HH2710或HH2853預(yù)計(jì)將于2021年底-2022年初進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。公司完全獨(dú)立自主開(kāi)發(fā)的HH3806已全面開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)、藥理藥效學(xué)以及符合GLP規(guī)范的毒理學(xué)研究，預(yù)計(jì)于2021年底向美國(guó)FDA和中國(guó)CDE提交IND申請(qǐng)。

對(duì)于合作研發(fā)產(chǎn)品，發(fā)行人獨(dú)立自主地開(kāi)展系統(tǒng)化藥學(xué)研究、臨床前研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床研究，負(fù)責(zé)全球注冊(cè)策略的制定與實(shí)施，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了創(chuàng)造性改進(jìn)，每一個(gè)階段均注入了科學(xué)技術(shù)與資源，取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，提升了產(chǎn)品價(jià)值。對(duì)于授權(quán)引進(jìn)產(chǎn)品，與傳統(tǒng)意義上的授權(quán)引進(jìn)方式不同，發(fā)行人并非單純地依靠權(quán)益授權(quán)僅在國(guó)內(nèi)重復(fù)授權(quán)方的臨床試驗(yàn)方案，而是在產(chǎn)業(yè)化、臨床與注冊(cè)方面均做出了實(shí)質(zhì)性投入與改進(jìn)。同時(shí)，核心產(chǎn)品的后續(xù)研究均由發(fā)行人獨(dú)立自主完成，授權(quán)方或合作方不再參與。

發(fā)行人對(duì)合作研發(fā)與授權(quán)引進(jìn)產(chǎn)品的關(guān)鍵考量是以最大化實(shí)現(xiàn)患者臨床獲益為前提，基于腫瘤發(fā)生發(fā)展以及耐藥機(jī)制的深刻認(rèn)知，前瞻布局產(chǎn)品管線，最大化發(fā)揮聯(lián)合用藥潛力，克服耐藥，為臨床提供有效治療策略。腫瘤靶向治療關(guān)鍵瓶頸是廣泛頻發(fā)的原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，尋求克服耐藥策略的關(guān)鍵是揭示腫瘤耐藥的分子機(jī)制。

海和藥物深度挖掘腫瘤發(fā)生發(fā)展中關(guān)鍵生物學(xué)事件的內(nèi)在分子關(guān)聯(lián)，重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵生物學(xué)事件背后的共性病理機(jī)制和個(gè)性化分子特征，針對(duì)腫瘤耐藥前瞻布局具有內(nèi)在機(jī)制互補(bǔ)的靶點(diǎn)組合，通過(guò)發(fā)揮產(chǎn)品管線之間及自有產(chǎn)品與其他藥物之間的聯(lián)合用藥潛力，為患者提供個(gè)性化精準(zhǔn)地克服腫瘤耐藥的治療策略，這是發(fā)行人對(duì)合作研發(fā)與授權(quán)引進(jìn)產(chǎn)品的關(guān)鍵考量與核心維度。

發(fā)行人以“生物標(biāo)記物”技術(shù)為支持，利用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)強(qiáng)實(shí)力，挖掘個(gè)性化精準(zhǔn)治療手段。海和藥物搭建了以“生物標(biāo)記物”為指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)療平臺(tái)，為精準(zhǔn)富集敏感群體、甄別原發(fā)性耐藥、監(jiān)測(cè)并預(yù)警獲得性耐藥出現(xiàn)、制定合理聯(lián)合用藥方案提供重要的科學(xué)依據(jù)和技術(shù)支持，向患者提供精準(zhǔn)制導(dǎo)式的個(gè)性化治療，最大化患者臨床獲益和藥物的臨床價(jià)值。

發(fā)行人代表性產(chǎn)品SCC244，通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療平臺(tái)確證了對(duì)MET第14號(hào)外顯子跳變的非小細(xì)胞肺癌人群具有顯著療效，并在中、日、美三國(guó)開(kāi)展了國(guó)際多中心的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)，臨床數(shù)據(jù)顯示SCC244的安全性、有效性均具備優(yōu)于競(jìng)品的潛力，國(guó)內(nèi)階段性數(shù)據(jù)已提交CDE，CDE同意SCC244提交NDA申請(qǐng);CYH33通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療平臺(tái)首次在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)生物標(biāo)記物組合(某基因變異+PIK3CA變異)，能夠有效指征CYH33單藥治療卵巢透明細(xì)胞癌(OCCC)的療效，并在I期臨床試驗(yàn)中獲得了概念性驗(yàn)證(proofofconcept,POC)，現(xiàn)已在日本啟動(dòng)CYH33針對(duì)OCCC等多個(gè)婦科腫瘤的II期臨床試驗(yàn)，該研究有望成為全球范圍內(nèi)PI3Kα抑制劑單藥治療的首個(gè)成功開(kāi)發(fā)的案例。

發(fā)行人長(zhǎng)期踐行CDE臨床研發(fā)指導(dǎo)原則，以臨床需求為核心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，規(guī)范執(zhí)行臨床研究。新藥研發(fā)的科技創(chuàng)新并不是僅僅停留在化合物發(fā)現(xiàn)層面，能否成功上市很大程度上取決于后期臨床開(kāi)發(fā)的戰(zhàn)略布局，包括是否能夠精準(zhǔn)鎖定具有商業(yè)化前景的適應(yīng)癥、是否能夠建立敏感群體富集的有效方法與手段。發(fā)行人從臨床開(kāi)發(fā)策略的制定到臨床方案的設(shè)計(jì)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)、生物標(biāo)記物研究、伴隨診斷的開(kāi)發(fā)、全球的注冊(cè)路徑等每個(gè)開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)中都注入了自主的研發(fā)理念與創(chuàng)新性。

在藥物臨床研究研發(fā)的探索研究階段，采用靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，并積極開(kāi)展藥物的概念驗(yàn)證。

同時(shí)，為了提高臨床治療效果，積極探索不同形式的聯(lián)合用藥方案，在早期探索性試驗(yàn)中就啟動(dòng)聯(lián)合治療方案可行性的研究，確認(rèn)聯(lián)合治療方案是否可協(xié)同增效。

在關(guān)鍵研究階段以選擇標(biāo)準(zhǔn)療法/最佳治療方案為原則的臨床設(shè)計(jì)，結(jié)合完整的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究體系，以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌踩O(jiān)控體系，通過(guò)照藥的選擇、隨機(jī)對(duì)照研究的樣本量比例、研究終點(diǎn)選擇、是否設(shè)置期中分析等綜合因素全面評(píng)價(jià)藥物的臨床獲益。公司高度重視國(guó)際化戰(zhàn)略布局，以中國(guó)為基點(diǎn)同步開(kāi)展國(guó)際臨床與全球化注冊(cè)。

發(fā)行人具有獨(dú)立完備的化合物專利發(fā)明能力。發(fā)行人主導(dǎo)了多款化合物的專利發(fā)明工作，并在合作研發(fā)協(xié)議中進(jìn)行了明確約定，由發(fā)行人負(fù)責(zé)先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)、合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、確定候選化合物等核心環(huán)節(jié)，如HH2710(I期臨床)、HH2853(I期臨床)、HH2301(完成IND)、HH3567(提交專利申請(qǐng))等，相關(guān)化合物專利的第一發(fā)明人均系發(fā)行人員工。HH2710或HH2853預(yù)計(jì)將于2021年底-2022年初進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。公司完全獨(dú)立自主開(kāi)發(fā)的HH3806已全面開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)、藥理藥效學(xué)和符合GLP規(guī)范的毒理學(xué)研究，預(yù)計(jì)于2021年底向美國(guó)FDA和中國(guó)CDE提交IND申請(qǐng)。

根據(jù)《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》，第五套上市標(biāo)準(zhǔn)為“預(yù)計(jì)市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國(guó)家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場(chǎng)空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開(kāi)展二期臨床試驗(yàn)，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)并滿足相應(yīng)條件”。

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