基因編輯專(zhuān)利之爭(zhēng)定音 商業(yè)化進(jìn)程提速

（原標(biāo)題：基因編輯專(zhuān)利之爭(zhēng)定音 商業(yè)化進(jìn)程提速）

一場(chǎng)持續(xù)四年的圍繞CRISPR這項(xiàng)革命性基因編輯技術(shù)的世紀(jì)專(zhuān)利之爭(zhēng)上周末終于塵埃落定。

美國(guó)專(zhuān)利及商標(biāo)局作出裁決，判定支持包括華裔科學(xué)家張鋒及叢樂(lè)在內(nèi)的MIT和哈佛的Broad Institute團(tuán)隊(duì)所申請(qǐng)的CRISPR基因編輯專(zhuān)利主張，同時(shí)也沒(méi)有否定加州大學(xué)伯克利分校Jennifer Doudna和歐洲合作者Emmanuelle Charpentier所持有的CRISPR專(zhuān)利。裁決稱(chēng)，兩家的發(fā)現(xiàn)“并不存在沖突”。

誰(shuí)是主要貢獻(xiàn)者

裁決宣布當(dāng)天，第一財(cái)經(jīng)記者郵件致電張鋒，但截至發(fā)稿未得到回應(yīng)。Broad Institute的CRISPR專(zhuān)利共享者叢樂(lè)也未第一時(shí)間回應(yīng)記者。不過(guò)他曾在與第一財(cái)經(jīng)記者的交流中表示：“我們最初是出于對(duì)研究的興趣來(lái)開(kāi)發(fā)CRISPR技術(shù)的。對(duì)專(zhuān)利權(quán)的歸屬可能并不那么在意，只是希望盡快做出成果。有時(shí)候我們聊天的時(shí)候會(huì)說(shuō)如果能做出新的東西取代CRISPR會(huì)更有意思。相信該領(lǐng)域中很多科學(xué)家也都是這么想的。”

CRISPR是一種基因編輯方法，簡(jiǎn)單說(shuō)就是病毒能把自己的基因整合到細(xì)菌，利用細(xì)菌的細(xì)胞工具為自己的基因復(fù)制服務(wù)，細(xì)菌為了將病毒的外來(lái)入侵基因清除，進(jìn)化出CRISPR系統(tǒng)。利用這個(gè)系統(tǒng)，細(xì)菌可以不動(dòng)聲色地把病毒基因從自己的染色體上切除，這是細(xì)菌特有的免疫系統(tǒng)。這種突破性的技術(shù)通過(guò)一種名叫Cas9的特殊編程的酶發(fā)現(xiàn)、切除并取代DNA的特定部分。能對(duì)生物的DNA序列進(jìn)行修剪、切斷、替換或添加。CRISPR技術(shù)作為生物技術(shù)史上一項(xiàng)歷史性的重大發(fā)明，將主導(dǎo)醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域產(chǎn)生革命性的發(fā)展，因此受到科學(xué)界和生物技術(shù)行業(yè)的密切關(guān)注。業(yè)界幾乎一致認(rèn)為這一技術(shù)的主要貢獻(xiàn)者肯定將成為諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，只是時(shí)間問(wèn)題。而CRISPR技術(shù)的專(zhuān)利之爭(zhēng)的結(jié)果也將決定究竟誰(shuí)才是該技術(shù)的主要貢獻(xiàn)者。

上述裁決意味著這場(chǎng)天價(jià)的專(zhuān)利爭(zhēng)奪戰(zhàn)告一段落，最大的贏家無(wú)疑是張鋒，因?yàn)樗钟信cCRISPR相關(guān)的十幾項(xiàng)專(zhuān)利，并將為此獲得豐厚的利潤(rùn)。迄今為止，美國(guó)專(zhuān)利局已經(jīng)授予50項(xiàng)與CRISPR有關(guān)的專(zhuān)利，其中Broad Institute和MIT擁有15項(xiàng)。Broad Institute稱(chēng)，全世界的科研人員可以用他們的技術(shù)做學(xué)術(shù)研究，但是廠商必須付費(fèi)使用。

裁決公布后，Broad Institute公關(guān)負(fù)責(zé)人Lee McGuire在研究所官網(wǎng)上刊發(fā)聲明，正式對(duì)判決結(jié)果表態(tài)：“我們贊成專(zhuān)利局認(rèn)定Broad Institute與加州大學(xué)伯克利分校所持專(zhuān)利及應(yīng)用屬于不同領(lǐng)域且相互間不存在交集的決定?！?/p>

同日，伯克利大學(xué)發(fā)表聲明，表示會(huì)“尊重”專(zhuān)利法庭的判決，但仍會(huì)堅(jiān)持Jennifer Doudna和Emmanuel Charpentier才是CRISPR系統(tǒng)的發(fā)明人。

這意味著，這場(chǎng)法律糾紛可能并不會(huì)就此了結(jié)，加大伯克利分校已經(jīng)表示將會(huì)上訴至美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院。而接下來(lái)的審議和裁決，可能會(huì)持續(xù)一年時(shí)間。紐約大學(xué)法律教授Jacob Sherkow表示：“屆時(shí)的裁決，很可能是最終裁決，就現(xiàn)階段的裁決來(lái)看，加州伯克利輸了?！?/p>

Doudna在裁決后的一場(chǎng)電話采訪中對(duì)記者表示，自己將繼續(xù)自己的專(zhuān)利申請(qǐng)，而且很可能會(huì)成功。她說(shuō)：“我們的專(zhuān)利將覆蓋所有的細(xì)胞，而張鋒的專(zhuān)利只是覆蓋植物和動(dòng)物細(xì)胞。”Doudna在去年3月接受第一財(cái)經(jīng)專(zhuān)訪時(shí)就曾表示，一定會(huì)“為專(zhuān)利而戰(zhàn)”。她說(shuō)：“2012年我們的論文在《Science》上發(fā)表后，到2012年底，已經(jīng)有6所實(shí)驗(yàn)室發(fā)表了關(guān)于CRISPR技術(shù)的文章，也包括張鋒的實(shí)驗(yàn)室。要知道以那篇論文中的技術(shù)為基礎(chǔ)，在人體細(xì)胞上應(yīng)用該技術(shù)是再簡(jiǎn)單不過(guò)的事情?！?/p>

對(duì)此，叢樂(lè)的回應(yīng)是：“判斷專(zhuān)利是否有效的標(biāo)準(zhǔn)中包含一條‘Non-obviousness’，就是發(fā)明人的工作是否‘顯而易見(jiàn)’，是否一個(gè)具有基本技能的研究人員就可以直接想到和做出來(lái)，正因?yàn)檫@個(gè)技術(shù)不容易實(shí)現(xiàn)才有價(jià)值。這一定程度上也是為什么在專(zhuān)利仲裁中我們的工作獲得了USPTO（美國(guó)專(zhuān)利及商標(biāo)局）的認(rèn)可的原因?！?/p>

站在巨人的肩膀上

CRISPR系統(tǒng)本身作為自然界的生物系統(tǒng)是不能申請(qǐng)專(zhuān)利的，可申請(qǐng)的是CRISPR基因編輯技術(shù)和相關(guān)方法。Broad Institute與合作方持有的是對(duì)真核細(xì)胞(包括人類(lèi))的基因編輯方法，而加州大學(xué)伯克利分校與合作方于2012年在《Science》的文章中所描述的則是在非細(xì)胞的體外環(huán)境中的方法，并不涉及真核細(xì)胞基因編輯。

這場(chǎng)官司由加州大學(xué)伯克利分校作為原告提出，挑戰(zhàn)張鋒與Broad Institute的十余項(xiàng)CRISPR基因編輯專(zhuān)利。而作為被告的Broad Institute則堅(jiān)稱(chēng)，兩者并不相干。美國(guó)專(zhuān)利局的裁決，支持了Broad Institute的訴求。

2012年，Jennifer Doudna與Emmanuelle Charpentier發(fā)表的論文首次分析了CRISPR基因編輯系統(tǒng)在試管中精確切割DNA的可行性。這兩位女性科學(xué)家作為CRISPR的第一發(fā)明人，被廣泛認(rèn)為將會(huì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)，而這一技術(shù)，也被認(rèn)為是世紀(jì)性的生物技術(shù)發(fā)明。

不過(guò)，戲劇性的事件發(fā)生在2013年1月，張鋒作為通訊作者、叢樂(lè)作為第一作者在《Science》發(fā)表論文，介紹如何將CRISPR基因編輯技術(shù)用于植物、動(dòng)物與人類(lèi)細(xì)胞，并和其他幾個(gè)獨(dú)立研究組先后完成了人體細(xì)胞內(nèi)首次CRISPR系統(tǒng)基因編輯工作，充分表明了CRISPR技術(shù)有潛力修改哺乳動(dòng)物的基因組，有助于改進(jìn)人類(lèi)疾病建模和對(duì)新治療方法的探索。

“將基因編輯技術(shù)首次應(yīng)用于動(dòng)植物細(xì)胞和人類(lèi)細(xì)胞”成為了該專(zhuān)利爭(zhēng)奪的核心，是誰(shuí)應(yīng)該獲得CRISPR在植物與動(dòng)物中使用的專(zhuān)利權(quán)激起了辯論：是CRISPR基因編輯技術(shù)的第一發(fā)明人，還是將CRISPR發(fā)展到更有意思、更有意義的系統(tǒng)，從而開(kāi)啟CRISPR用于人類(lèi)基因療法、轉(zhuǎn)基因作物以及基因工程動(dòng)物大門(mén)的“站在巨人肩膀上的人”。

美國(guó)專(zhuān)利及商標(biāo)局的法官們斷定，在張鋒之前，沒(méi)有研究人員能夠絕對(duì)確認(rèn)，CRISPR能用于有核細(xì)胞，如人類(lèi)細(xì)胞，而張鋒的發(fā)明，并非簡(jiǎn)單擴(kuò)展。因此，他們判定，張鋒得以保留其專(zhuān)利。

Broad Institute合作方、哈佛大學(xué)教授George Church博士表示，專(zhuān)利之爭(zhēng)總是會(huì)平息的，況且在CRISPR技術(shù)能夠真正作為藥物研發(fā)的話，還需要非常多的研究和技術(shù)上的改進(jìn)。他說(shuō)：“沒(méi)有Doudna的技術(shù)基礎(chǔ)作為支撐，張鋒是不可能實(shí)現(xiàn)人體細(xì)胞上的應(yīng)用的，但是如果沒(méi)有新的科學(xué)研究來(lái)提升技術(shù)，那么無(wú)論是Doudna還是張鋒的研究，都不足以支撐藥物的研發(fā)?！?/p>

商業(yè)化進(jìn)程提速

即使在專(zhuān)利之爭(zhēng)結(jié)果尚未明朗的階段，持有CRISPR專(zhuān)利的三位科學(xué)家都表示，目前最重要的是讓CRISPR技術(shù)在藥物研制等方面發(fā)揮作用，盡快產(chǎn)生社會(huì)效應(yīng)。現(xiàn)在專(zhuān)利歸屬明確了，CRISPR技術(shù)商業(yè)化的進(jìn)程可能提速。

去年Doudna曾對(duì)記者表示：“由于CRISPR技術(shù)非常高效，未來(lái)1~2年就能實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)。未來(lái)10年內(nèi)就能研發(fā)出治療基因缺陷的藥物?！辈贿^(guò)她認(rèn)為該技術(shù)一定還有提升空間。為此，她還在與加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的醫(yī)學(xué)院合作研究免疫療法，來(lái)治療基因缺陷導(dǎo)致的疾病，比如地中海貧血等單基因遺傳病。

關(guān)于CRISPR技術(shù)未來(lái)的應(yīng)用，Doudna還表示，主要是三方面，其一，為醫(yī)學(xué)上的基因治療疾病;其二，是農(nóng)業(yè)應(yīng)用，如轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物等;其三，為工業(yè)應(yīng)用，即用于優(yōu)化藥物的研發(fā)制造等。

盡管利用CRISPR技術(shù)開(kāi)發(fā)藥物仍處于早期階段，但目前這些持有CRISPR專(zhuān)利的科學(xué)家都已經(jīng)設(shè)立自己的公司。而專(zhuān)利的裁決對(duì)他們公司的股價(jià)也產(chǎn)生了明顯的影響。比如擁有Broad Institute專(zhuān)利的公司Editas Medicine股價(jià)在裁決宣布當(dāng)天就飆漲30%，張鋒和George Church是該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。Editas去年花費(fèi)了1100萬(wàn)美元幫助Broad Institute應(yīng)對(duì)所面臨的法律挑戰(zhàn)。今年，他們會(huì)將此技術(shù)用于治療罕見(jiàn)的眼疾病。

相反，擁有Doudna和她的合作方專(zhuān)利的公司Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics的當(dāng)天股價(jià)下挫近10%。這兩家公司也已融資數(shù)億美元。

就像基因測(cè)序一樣，CRISPR是一項(xiàng)基礎(chǔ)性技術(shù)。打個(gè)比方，如果生命是一本書(shū)的話，以前我們只能讀，現(xiàn)在我們則可以去寫(xiě)。很多公司和研究機(jī)構(gòu)都可以直接使用CRISPR來(lái)進(jìn)行基因修改，國(guó)內(nèi)科學(xué)家和研究機(jī)構(gòu)近年來(lái)也取得了諸多突出進(jìn)展，比如，在基因編輯靈長(zhǎng)類(lèi)等動(dòng)物模型就世界領(lǐng)先。

不過(guò)在人們?yōu)镃RISPR技術(shù)的發(fā)明激動(dòng)不已時(shí)，由此引發(fā)的深層次的倫理和社會(huì)問(wèn)題也引起了科學(xué)家的熱議。比如當(dāng)你想到可以對(duì)生殖細(xì)胞或者胚胎進(jìn)行基因編輯，這些對(duì)人種進(jìn)化都會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

未來(lái)，CRISPR的發(fā)展呈現(xiàn)的幾個(gè)主要趨勢(shì)，包括一些尚未開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域，比如我們現(xiàn)在可以很方便地修改一個(gè)基因序列，將來(lái)可能可以同時(shí)修改多個(gè)基因。要知道無(wú)論是癌癥、心臟病、糖尿病、肝炎等疾病，要治療它們所涉及到的基因不止一個(gè)。

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