CRISPR基因編輯技術(shù)獲諾獎，人類的福音還是災(zāi)難？

原標(biāo)題：CRISPR基因編輯技術(shù)獲諾獎，人類的福音還是災(zāi)難？

剪切、復(fù)制、粘貼，生命的真相可能就是這么的樸實(shí)無華。

剛剛過去的2020年的諾貝爾獎化學(xué)獎頒給了發(fā)現(xiàn)基因編輯技術(shù)的兩位女性科學(xué)家先驅(qū)——加州大學(xué)伯克利分校教授詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和德國馬普感染生物學(xué)研究所教授埃馬紐爾·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）。

在她們共同努力下，所發(fā)現(xiàn)的基因編輯技術(shù)叫作CRISPR/ Cas9，簡單來說，就是我們?nèi)祟愓业搅思?xì)胞基因當(dāng)中的一套工具，可以執(zhí)行剪切、復(fù)制和粘貼的任務(wù)，去掉不想要的基因片段，換上想要的基因片段，進(jìn)而可以改造動植物、細(xì)菌等生物體的基因構(gòu)成。

現(xiàn)在，這套基因編輯技術(shù)穩(wěn)定高效，已經(jīng)被全球各地的研究人員應(yīng)用在各種生物的基因修復(fù)、基因改造等應(yīng)用當(dāng)中。要知道，這一技術(shù)從發(fā)現(xiàn)到今天的廣泛應(yīng)用還不到10年時間，該項(xiàng)技術(shù)一經(jīng)誕生就被人們視為21世紀(jì)最為重要的生物發(fā)現(xiàn)之一。

可以說，人類這次干了比普羅米修斯盜取天火更為了不得的事情，可以像傳說中的上帝一樣，擁有了改造甚至制造新物種的能力。相比較于大自然的緩慢地生存演化，這一次人類可以手握基因剪刀，干脆利索地改變眾多物種的基因性狀，包括我們?nèi)祟愖陨怼?/p>

作為對科學(xué)樂觀一派的人們，很容易看到基因編輯技術(shù)在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)，以及農(nóng)業(yè)、健康領(lǐng)域的巨大商業(yè)前景。但在理性樂觀的背后，我們也不能不警惕基因編輯技術(shù)有可能帶給人類的巨大技術(shù)風(fēng)險和倫理困境。

一般來說，我們總是用“凡事都有兩面性”來籠統(tǒng)地解釋一切，但這樣往往難以得到任何有益信息。面對基因編輯技術(shù)這一全新事物，我們不妨把問題剖開，看清其可能帶來的問題，才能更好地決定如何發(fā)展這一技術(shù)。

CRISPR/Cas9：一把“鋒利”基因剪刀手

想要完成一次基因編輯，只需要3步：1、找到要剪掉的DNA；2、剪掉它；3、把想要用的DNA安上去。

整個過程就是這么簡單。當(dāng)然科學(xué)家不是真的發(fā)明一把“剪刀”去修剪DNA分子，而是利用細(xì)胞體內(nèi)特定的蛋白酶和RNA分子去完成這項(xiàng)“編輯”工作。

其中，CRISPR（成簇的、規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列），就是這段等待編輯的基因序列，Cas9就是科學(xué)家選出來負(fù)責(zé)進(jìn)行DNA剪切的蛋白酶中的一種。

最初，兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌體內(nèi)的CRISPR基因序列中分布中入侵到細(xì)菌體內(nèi)的病毒身上獲取的特殊DNA片段，這些DNA片段就是細(xì)菌利用DNA剪切酶Cas剪切該病毒的DNA片段再拼接到這段序列中。這一DNA片段起到對入侵病毒進(jìn)行基因標(biāo)記識別的作用，一旦該病毒再次入侵，細(xì)菌就能通過這段獲取的材料(病毒DNA)制造出與病毒序列互補(bǔ)的導(dǎo)向RNA片段，與DNA剪切酶Cas一起協(xié)作識別出病毒，并將其切除，阻止病毒復(fù)制。

CRISPR/Cas9的這一波操作堪稱教科書般的指導(dǎo)手冊，受此過程啟發(fā)，研究人員通過設(shè)計導(dǎo)向RNA，使之與細(xì)胞基因組的特定位點(diǎn)相結(jié)合，將Cas酶定位到該基因位點(diǎn)進(jìn)行切開。DNA被切開后將引發(fā)DNA的修復(fù)，從而研究者可以將自身想要利用的DNA片段“粘貼”到這一點(diǎn)位，從而完成精準(zhǔn)的編輯。

雖然我們大多數(shù)人無法親見這一實(shí)驗(yàn)，但是可以通過這一描述大概想象出基因剪輯的全過程，實(shí)在是令人驚嘆不已。

值得強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，被編輯過的基因片段是可以通過生物遺傳將這一性狀給延續(xù)下去的。小細(xì)菌可以通過基因編輯的性狀，讓后代也能識別和打敗它們曾經(jīng)感染過的病毒，人類也可以通過基因編輯，不僅從胚胎時候就能改良一個生命的基因，還能將這一改良后的基因傳給后代。

想一想這是不是非常令人激動，但這也正是巨大的問題所在。

基因編輯技術(shù)：毀譽(yù)始終“如影隨形”

CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)“有用的令人難以置信”。這是在2012年人們對這項(xiàng)基因編輯技術(shù)展開各項(xiàng)試驗(yàn)后一致的感受。

2005年，西班牙微生物學(xué)家Francisco Mojica首次在《分子演化》雜志中發(fā)表了他的新發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌和古細(xì)菌當(dāng)中廣泛存在一種能夠識別此前感染過它們的病毒基因特征的免疫機(jī)制，并首次提出了CRISPR這一術(shù)語，成為這一系統(tǒng)的首個發(fā)現(xiàn)者。

后來，馬紐爾·夏彭蒂耶在一種叫化膿性鏈球菌的細(xì)菌中，發(fā)現(xiàn)了一種前所未知的分子tracrRNA，正好處在其免疫系統(tǒng)CRISPR / Cas當(dāng)中，并發(fā)現(xiàn)其可以通過切割病毒的DNA分子使其失效。

2011年，夏彭蒂耶開始和擁有豐富的RNA知識的生物化學(xué)家杜德娜合作，兩人成功地實(shí)現(xiàn)了通過人工設(shè)計的向?qū)NA可以讓Cas9蛋白酶切割任意指定的片段DNA序列，開啟了人類基因編輯的新階段。

2012年，兩人的研究成果在Science雜志上發(fā)表，很快就受到了學(xué)術(shù)界的關(guān)注。最值得矚目的是在幾個月后，MIT的生物學(xué)教授張鋒也在Science雜志刊文，成為首次將CRISPR基因編輯技術(shù)應(yīng)用于哺乳動物細(xì)胞基因組的科學(xué)家，為CRISPR技術(shù)的應(yīng)用帶來了“暴風(fēng)驟雨”般的改變。

此后，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)應(yīng)用的研究和案例越來越多，有科學(xué)家利用CRISPR/Cas9提高水稻的抗蟲害能力,有人利用基因編輯修復(fù)成年小鼠的特定基因突變。

而在2014年，有研究者在利用CRISPR/Cas9來改變食蟹猴胚胎基因組，并且驗(yàn)證了經(jīng)過遺傳改造的胚胎在植入母體后長成的后代食蟹猴，其體內(nèi)細(xì)胞，包括卵細(xì)胞和精子都會攜帶這一遺傳改變性狀。

此時，杜德娜注意到這一研究正在帶來倫理上的復(fù)雜問題，食蟹猴與人類在遺傳學(xué)上非常接近，可以說基本驗(yàn)證了基因編輯可以在人類身上實(shí)現(xiàn)遺傳改變。而且也有越來越多的人開始向她咨詢能否通過基因編輯技術(shù)來改變他們身上的致病性遺傳缺陷。

關(guān)起門來做科研是一回事，而把這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用到臨床就是另一回事了。當(dāng)杜德娜面對越來越多的實(shí)驗(yàn)成果和外界對基因編輯技術(shù)的關(guān)注后，她認(rèn)為自己不能不站出來開始對這項(xiàng)技術(shù)所引發(fā)后果進(jìn)行公開的討論，諸如基因編輯工程會對人類的健康、農(nóng)業(yè)和自然環(huán)境造成怎樣的影響，也必須要面對能否對人類的卵細(xì)胞、精子和胚胎等生殖細(xì)胞進(jìn)行基因編輯的討論。

而這些問題不止是杜德娜在關(guān)心，這也成為整個學(xué)術(shù)界都要回答的問題。就在他們提出并敦促“全球科學(xué)界現(xiàn)階段避免使用任何基因編輯工具來改造人類胚胎用于臨床研究”之后，人類首例基因編輯嬰兒還是在2018年底誕生了。

這一故事我們并不陌生。首例基因編輯嬰兒誕生在中國深圳，由南方科技大學(xué)副教授賀建奎和他的研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)對攜帶HIV病毒的男方的一對雙胞胎女嬰的胚胎基因進(jìn)行編輯，敲除人體的一段可以和HIV發(fā)生輔助反應(yīng)的CCR5基因，使其天生自帶HIV免疫體質(zhì)。

當(dāng)然，這一成果發(fā)布之后，立刻引起學(xué)術(shù)界的軒然大波，相關(guān)醫(yī)療監(jiān)管、司法部門也馬上啟動了調(diào)查。后面的結(jié)果大家也知道了，賀建奎以“非法行醫(yī)罪”被判刑3年。首先這一行為從法律上就無法獲得支持，其背后更深層次的問題就在于對于人類生育倫理的挑戰(zhàn)。

如果回到當(dāng)時情景，這一研究一開始是被當(dāng)做重大科研突破而被報道的，可見媒體和普通大眾并未意識到這一臨床應(yīng)用所蘊(yùn)含的巨大風(fēng)險，而現(xiàn)在CRISPR/Cas9技術(shù)的發(fā)現(xiàn)者隨著榮獲諾獎，將被更快加速普及應(yīng)用，而其背后的倫理困境也便更加凸顯。

“基因改造人”：重寫生命密碼的技術(shù)倫理困境

基因編輯技術(shù)，正在給予人類以重新改寫生命密碼的“神力”。

正如在諾貝爾獎委員會的官方頒獎詞中提到：“借助（基因編輯）這些技術(shù)，研究人員可以非常精準(zhǔn)地改變動物、植物、和微生物的DNA。CRISPR/cas9基因剪刀徹底改變了分子生命科學(xué)，為植物育種帶來了新機(jī)遇，有望催生創(chuàng)新性癌癥療法，并可能使治愈遺傳性疾病這一人類夢想美夢成真。”

正如我們所看到的，從CRISPR/cas9技術(shù)一出現(xiàn)，就成為眾多實(shí)驗(yàn)室爭相研究和應(yīng)用的方向，因?yàn)槠鋺?yīng)用前景實(shí)在是太過誘人，研發(fā)新的癌癥治療方法、攻克一種遺傳性疾病，培育出新性狀的動植物，都可能變成一項(xiàng)具有巨大商業(yè)價值的產(chǎn)業(yè)。

現(xiàn)在，基因治療相關(guān)的產(chǎn)業(yè)，早已成為一個規(guī)模龐大的新型產(chǎn)業(yè)，無數(shù)熱錢也正在涌向這些基因公司。而這些研究和商業(yè)機(jī)構(gòu)已經(jīng)不得不面對基因編輯技術(shù)的應(yīng)用邊界問題了。

那么，基因編輯技術(shù)可能會帶來哪些危害呢？

從技術(shù)層面，基因編輯技術(shù)本身尚未真正成熟，人類對基因編輯的后果并不能做好準(zhǔn)備。生命的基因序列存在一個巨大復(fù)雜的因果鏈條中，人類難以預(yù)計經(jīng)過人為修飾過的基因在后續(xù)的遺傳中會造成怎樣的風(fēng)險。正如一項(xiàng)研究表明，經(jīng)過賀建奎團(tuán)隊(duì)編輯基因的那對雙胞胎嬰兒，其壽命有可能會被縮短。

從倫理層面，基因編輯技術(shù)天然會涉足到從人類胚胎開始的“優(yōu)勢人種”的選擇問題，也就是人類有可能通過基因編輯的“手術(shù)”，從胚胎開始就改變嬰兒的基因片段，人為地剪除或增加某些性狀的特質(zhì)，可能出現(xiàn)所謂的“超級改造人”的情況。

這就像打開潘多拉魔盒一樣，將人類置于一個非常危險的分裂境地和巨大的倫理困境當(dāng)中。

首先，人類是否有權(quán)力決定后代的基因性狀，替自己的后代選擇去除某些基因缺陷，或增加某些優(yōu)勢基因性狀，盡管我們通常出于是善意和好心，但很可能會讓后代陷入兩難境地。

其次，人類該如何對待這些完成“基因改造”的新人類。假如這些改造人在智力、體力和壽命等一切方面都優(yōu)越于普通人，由此而形成一個強(qiáng)大、特殊的壟斷技術(shù)和財富的階層，那么世界可能就此走向分裂。假如這些人在后期會出現(xiàn)各種因?yàn)榛蚓庉嫸鴮?dǎo)致的疾病和痛苦，我們又該如何保障他們的結(jié)婚生育的權(quán)利。就如那對被剪除CCR5基因的雙胞胎嬰兒，是否在長大后可以正常的結(jié)婚生子，這意味著她們修改過的基因?qū)⒒烊肴祟惖幕驁D譜中進(jìn)行傳播，而后續(xù)一旦出現(xiàn)更為嚴(yán)重的家族遺傳病或免疫性缺陷，那該如何解決？

因?yàn)镃RISPR/cas9技術(shù)并無多么高的研究門檻，一些有生物醫(yī)學(xué)背景的人已經(jīng)可以在家中進(jìn)行基因編輯了，比如一位叫喬賽亞·扎耶那的“生物黑客”就在家里用CRISPR技術(shù)敲除肌肉生成抑制素基因，希望借此增強(qiáng)自己的肌肉，成為對自己進(jìn)行基因改造的第一人。

可以想見，在如此巨大的利益和誘人的基因改造前景面前，一些利益至上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和一些不計后果的家庭很可能會悄悄展開更多的基因改造的實(shí)驗(yàn)，將自己的后代變成基因編輯的試驗(yàn)品，但未來可能造成的人類基因風(fēng)險和倫理災(zāi)難卻可能要全人類來負(fù)責(zé)。

而這正是生物科研領(lǐng)域以及全球醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和國家相關(guān)部門都必須密切和防范的問題。一旦基因編輯技術(shù)突破這一邊界，無序無邊界的基因編輯技術(shù)將最先直接摧毀的是生物技術(shù)本身所可能帶來的正面影響，使得這一技術(shù)在公共學(xué)術(shù)層面被封禁，而在黑產(chǎn)中被大肆推廣，再然后就是將為人類帶來巨大的分裂和紛爭，人類將在民族、宗教、人種等問題之上，再新添一個“改造人”的巨大麻煩。

當(dāng)然，也有一種可能，人類真的破解了基因的全部真相，可以毫無顧忌地進(jìn)行基因改造實(shí)驗(yàn)，屆時人類全體都成為被基因改造或者是有基因改造者所生出的后代，呈現(xiàn)出類似漫威宇宙中那些各種各樣的變異人的狀況。但這一結(jié)果，僅僅想象一下就有些讓人不寒而栗。

回到現(xiàn)實(shí)，正如我們對克隆人保持了極高的警惕和嚴(yán)格的禁止外，各個國家、國際組織和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)也應(yīng)該對基因編輯技術(shù)的應(yīng)用邊界盡快制定相應(yīng)的措施和立法，在可預(yù)見的時間里，守住生命科學(xué)探索的一些禁區(qū)，為人類的尊嚴(yán)和自由保留緩沖時間。

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