首先，讓我們先聊聊病理學(xué)家們是如何拯救人類(lèi)生命的。
當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者胸部掃描顯示肺部位置存在可疑腫塊，外科醫(yī)生就會(huì)從該潛在的腫瘤處提取一個(gè)小小的柱狀活體樣本，由病理學(xué)家進(jìn)一步提取極薄的組織切片放在載玻片上通過(guò)顯微鏡進(jìn)行觀察，判斷細(xì)胞中是否存在癌變跡象。最后，由醫(yī)生著手治療。
但這樣一個(gè)診療的過(guò)程也有局限性。即便是專(zhuān)業(yè)的病理學(xué)家和醫(yī)生也有可能忽略真正的癌細(xì)胞，或是將顯微鏡下觀察到的某些良性細(xì)胞誤判為癌細(xì)胞。在后一種情況下，病人將接受毫無(wú)必要的傳統(tǒng)化療。
而借助人工智能，這個(gè)問(wèn)題將在很大程度上被解決。利用大量數(shù)字化影像進(jìn)行訓(xùn)練，人工智能系統(tǒng)能夠提供準(zhǔn)確率遠(yuǎn)超人類(lèi)病理學(xué)家的診斷結(jié)論，甚至發(fā)現(xiàn)頂尖病理學(xué)家也無(wú)法發(fā)現(xiàn)的、極為細(xì)小的病征。也就是說(shuō)，針對(duì)于癌癥，人工智能將為醫(yī)生和病理學(xué)家提供重要的診斷與治療建議，并且這個(gè)過(guò)程有望在幾秒鐘之內(nèi)完成。
無(wú)疑，機(jī)器將使日益復(fù)雜的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)變得更易于管理，而人機(jī)組合的方式也將超越單一一方的表現(xiàn)，給未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展帶來(lái)新的突破。
在過(guò)去的一年中，由機(jī)器學(xué)習(xí)算法驅(qū)動(dòng)的各類(lèi)診斷工具已經(jīng)進(jìn)入臨床市場(chǎng)，幫助醫(yī)生在極少甚至根本無(wú)需人工輸入的前提下輕松發(fā)現(xiàn)手腕骨折、糖尿病并發(fā)性眼疾以及中風(fēng)等病征。然而，這些早期應(yīng)用僅僅負(fù)責(zé)自動(dòng)完成專(zhuān)家診斷及醫(yī)師執(zhí)行方面的任務(wù)，一般涉及解釋X光片與CT掃描等影像。這類(lèi)軟件在分析精度與準(zhǔn)確率方面略微優(yōu)于訓(xùn)練有素的人類(lèi)專(zhuān)家，且具備極為明顯的速度優(yōu)勢(shì)。然而，還不能從根本上擴(kuò)展診斷規(guī)模。
相比之下，AI病理學(xué)的發(fā)展更具有突破性。
據(jù)預(yù)測(cè)，2019年美國(guó)食品與藥物管理局（簡(jiǎn)稱(chēng)FDA）或?qū)⑴鷾?zhǔn)多家公司在病理學(xué)領(lǐng)域的第一款AI支持型工具。與放射學(xué)及眼科等單純面向某一領(lǐng)域的學(xué)科不同，AI病理學(xué)工具能夠?qū)⑸锘瘜W(xué)、免疫學(xué)乃至遺傳學(xué)領(lǐng)域的成果整合起來(lái)，從而為組織薄切片及染色樣本的圖像添加分子級(jí)別的細(xì)節(jié)觀察。
AI將大大減輕病理學(xué)家的工作壓力
Andrew H． Beck是一位專(zhuān)業(yè)的病理學(xué)家，曾在波士頓與合伙人共同創(chuàng)辦并經(jīng)營(yíng)一家名為PathAI的初創(chuàng)企業(yè)。他表示，他們的工具將真正改善診斷的準(zhǔn)確性與治療效果，并認(rèn)為，病理學(xué)將成為人工智能真正徹底改變的第一個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
Beck并不是唯一一位對(duì)此抱有樂(lè)觀態(tài)度的人。各大軟件巨頭（包括谷歌與IBM）、醫(yī)療設(shè)備制造商（包括飛利浦與徠卡生物系統(tǒng)公司）以及數(shù)十家初創(chuàng)企業(yè)正在開(kāi)發(fā)相關(guān)的模式識(shí)別算法，希望能夠幫助病理學(xué)家利用載玻片上的數(shù)字化活體組織圖像發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞或者其它患病細(xì)胞。支持者們指出，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前只有不到2％的高校畢業(yè)生愿意進(jìn)入病理學(xué)領(lǐng)域； 而智能軟件的出現(xiàn)則有望緩解全球人才短缺的現(xiàn)狀，同時(shí)減輕病理學(xué)專(zhuān)家和醫(yī)生的工作壓力。
Beck本身對(duì)病理學(xué)與軟件都有著深入的理解。他是一位病理學(xué)家，同時(shí)接受過(guò)計(jì)算機(jī)科學(xué)培訓(xùn)。在公司總部?jī)?nèi)，Beck進(jìn)行了一輪PathAI平臺(tái)演示。他將一部分癌變肺組織數(shù)字圖像進(jìn)行縮放，在顯微鏡載玻片的標(biāo)準(zhǔn)視力與染色疊加圖之間切換，并通過(guò)突出顯示特定細(xì)胞或癌變相關(guān)蛋白做出內(nèi)容注釋。
利用數(shù)字載玻片圖像數(shù)據(jù)PathAI對(duì)其機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行了訓(xùn)練，并將其與例如腫瘤侵襲性、治療計(jì)劃與治療結(jié)果等臨床數(shù)據(jù)加以結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)超任何頂尖人類(lèi)醫(yī)師的統(tǒng)計(jì)分析能力。
據(jù)了解，PathAI的模型不僅能對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)并評(píng)估腫瘤的狀態(tài)，同時(shí)還能給出相關(guān)的治療建議。通過(guò)計(jì)算包圍在腫瘤周邊的免疫細(xì)胞，并判斷這些細(xì)胞是否具有某些特性的方式，考量最新的免疫療法是否奏效。
這種方式對(duì)于像Bristol－Myers Squibb（簡(jiǎn)稱(chēng)BMS）這樣的藥物開(kāi)發(fā)商來(lái)說(shuō)極具價(jià)值。因?yàn)锽MS一直希望借此確定為什么只有一小部分臨床試驗(yàn)參與者對(duì)抗癌藥物有所反應(yīng)。
BMS公司翻譯病理學(xué)負(fù)責(zé)人Michael Montalto解釋稱(chēng)，他的團(tuán)隊(duì)目前正在依靠PathAI的技術(shù)確定活檢樣本中的腫瘤細(xì)胞是否被偽裝蛋白質(zhì)所覆蓋——在這種情況下，免疫細(xì)胞無(wú)法將癌細(xì)胞正確識(shí)別出來(lái)。BMS的免疫治療藥物能夠有效剝開(kāi)覆蓋層，從而激發(fā)病患身體對(duì)于癌細(xì)胞的殺滅功能。他表示，這還只是人工智能發(fā)現(xiàn)作用的案例之一，接下來(lái)BMS還將把這項(xiàng)技術(shù)引入所有病理試驗(yàn)中。
癌癥的秘密
圖一（來(lái)源PathAI）
圖二（來(lái)源PathAI）
為了幫助醫(yī)生們治愈肺部腫瘤，PathAI的軟件會(huì)繪制現(xiàn)有組織類(lèi)型（圖一），其中的紅色部分為指示癌癥發(fā)展的上皮細(xì)胞。此外，他們還制作出了一份免疫細(xì)胞圖（圖二），其中的黃色方塊指示的是新的免疫治療藥物對(duì)腫瘤起到治療效果。
更重要的是，人工智能病理學(xué)市場(chǎng)的核心機(jī)遇并不在于研究環(huán)境當(dāng)中，而在于建立起判斷每位癌癥患者腫瘤性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)診斷流程并指導(dǎo)治療方案。但這一市場(chǎng)的建立面臨著一項(xiàng)挑戰(zhàn)：即整個(gè)病理學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施都需要隨之改變。荷蘭蘭道爾大學(xué)醫(yī)療中心計(jì)算病理學(xué)家Jeroen van der Laak指出，“要使用這些算法，我們必須首先將切片圖像進(jìn)行數(shù)字化轉(zhuǎn)錄，但現(xiàn)在大多數(shù)機(jī)構(gòu)都沒(méi)有相關(guān)的處理設(shè)施?！?/p>
雖然不少病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室目前都會(huì)為載玻片樣本制作數(shù)字拷貝，從而進(jìn)行歸檔或事后研究，但只有少數(shù)早期采用者（主要在歐洲）會(huì)進(jìn)行預(yù)先掃描以引入診斷過(guò)程。由于這項(xiàng)技術(shù)成本昂貴，因此醫(yī)院在引入自動(dòng)化全切片成像設(shè)備方面進(jìn)展非常緩慢：掃描價(jià)的價(jià)格高達(dá)25萬(wàn)美元，另外存儲(chǔ)億級(jí)像素高清圖像文件也會(huì)帶來(lái)額外的資源成本。
然而，俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心數(shù)字病理學(xué)負(fù)責(zé)人Anil Parwani堅(jiān)持認(rèn)為這項(xiàng)投資將物有所值。該中心是全美唯一一家將切片數(shù)字掃描作為常規(guī)診斷工作流程的機(jī)構(gòu)。Parwani解釋稱(chēng)，由于醫(yī)師工作效率的提高以及診斷錯(cuò)誤的減少，該醫(yī)院引入的全數(shù)字平臺(tái)有望在五年之內(nèi)收回成本。此外，數(shù)字化切片還能夠?qū)崿F(xiàn)在線文件共享，而無(wú)需寄送實(shí)體切片進(jìn)行遠(yuǎn)程診斷或收集參考意見(jiàn)。Parwani指出，“這使得工作流程變得更為穩(wěn)定可靠?！辈±韺W(xué)家們能夠立即對(duì)間隔數(shù)月的活檢影像進(jìn)行比較，或者在差旅途中查看病例。
PathAI是如何創(chuàng)立的
2000年初，Beck在布朗大學(xué)醫(yī)學(xué)院求學(xué)時(shí)開(kāi)始涉足量化圖像分析。他與病理學(xué)家Murray Resnick合作，共同開(kāi)發(fā)出了一款計(jì)算機(jī)程序，用于評(píng)估食道細(xì)胞的大小、形狀及其它特征，從而確定患者罹患食道癌的風(fēng)險(xiǎn)。雖然并不屬于深度學(xué)習(xí)算法，但由此激發(fā)的量化醫(yī)學(xué)興趣促使他選擇了斯坦福大學(xué)，并在AI科學(xué)家Daphne Koller的實(shí)驗(yàn)室中攻讀病理學(xué)博士學(xué)位。他的研究最終成就了Computational Pathlogist（簡(jiǎn)稱(chēng)C－Path）系統(tǒng)的誕生，這是一款相當(dāng)原始的機(jī)器學(xué)習(xí)工具，用于評(píng)估乳腺腫瘤的嚴(yán)重程度。2011年，該小組公布了研究結(jié)果，這也成為人工智能在病理學(xué)領(lǐng)域中的首批應(yīng)用之一。
Koller回憶道，那時(shí)候“還沒(méi)人采用這種廣泛的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法解決這類(lèi)問(wèn)題?！痹谥暗淖詣?dòng)化組織分析嘗試當(dāng)中，研究人員一般會(huì)告知程序要尋找哪些特征——Beck與Resnick采取的都是這種方法。五年之前他們?cè)谑车腊┭芯恐芯妥鲞^(guò)類(lèi)似的工作。通過(guò)C－Path，Beck為他的算法提供了數(shù)百項(xiàng)特征，涵蓋幾乎每一項(xiàng)他能夠想到并可以檢測(cè)得出的特征。至于剩下的工作，就交給計(jì)算機(jī)代碼處理了。
借助C－Path，Beck發(fā)現(xiàn)乳腺癌疾病最具可預(yù)測(cè)性的特征不在于腫瘤細(xì)胞本身，而在于周邊位置——人類(lèi)病理學(xué)家很少會(huì)以這樣的方式做出判斷。Van de Rijn指出，“這絕對(duì)是個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，甚至有可能帶來(lái)新的病理學(xué)解釋方法?！?/p>
結(jié)束了在斯坦福的求學(xué)經(jīng)歷，Beck回到美國(guó)東部，在哈佛醫(yī)學(xué)院附屬的貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心創(chuàng)辦了自己的研究小組。在這里，他退出了機(jī)器學(xué)習(xí)研究，開(kāi)始關(guān)注癌癥流行病學(xué)。但在2015年，由荷蘭研究人員發(fā)起的一場(chǎng)國(guó)際競(jìng)賽又讓他重新投身于利用人工智能顛覆世界的嘗試。
在這次競(jìng)賽中，Beck的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一套兩步式驗(yàn)證系統(tǒng)，旨在確保人工智能最初標(biāo)記為“健康”的所有組織塊都確實(shí)不存在癌變跡象。在確定載玻片是否包含腫瘤細(xì)胞以及確定癌組織在較大組織樣本中的位置方面，其算法甚至在一定程度上超過(guò)了專(zhuān)業(yè)病理學(xué)家的水平。借此，Beck的團(tuán)隊(duì)最終擊敗了其他22支隊(duì)伍，在這場(chǎng)競(jìng)賽當(dāng)中拔得頭籌。
Beck表示，這次經(jīng)歷讓他獲得了建立初創(chuàng)企業(yè)的信心。2017年1月，他辭去了哈佛大學(xué)的終身職位，創(chuàng)建了PathAI公司。
三大決策支持工具
目前，PathAI公司正在開(kāi)發(fā)三種類(lèi)型的決策支持工具：
第一，是用于處理病理學(xué)家們最討厭的重復(fù)性工作的工具，例如識(shí)別淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移跡象以及是否存在癌細(xì)胞等簡(jiǎn)單測(cè)定。這類(lèi)工作并不困難，但卻極為耗時(shí)而且會(huì)給人類(lèi)專(zhuān)家?guī)?lái)巨大的負(fù)擔(dān)；
第二，是涉及確定癌癥的“等級(jí)”的工具。約翰霍普金斯大學(xué)的病理學(xué)家Johnathan Epstein指出，這種關(guān)于腫瘤侵襲性的判斷“非常困難，充滿主觀性，同時(shí)也在治療當(dāng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用?！盤(pán)athAI公司顧問(wèn)兼泌尿外科癌癥專(zhuān)家Epstein正在努力訓(xùn)練可用于診斷前列腺及其它器官腫瘤的算法；
第三，是生物標(biāo)志物檢測(cè)工具。制藥企業(yè)可以借此了解哪些患者群體能夠從自己的藥物中受益。如果在臨床試驗(yàn)當(dāng)中得到驗(yàn)證，那么這些算法將能夠幫助醫(yī)生為患者提供個(gè)性化用藥建議。
截至目前，PathAI公司已經(jīng)測(cè)試了其軟件在肺部、膀胱癌、皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及胃癌方面的表現(xiàn)。Beck總結(jié)稱(chēng)，“這套平臺(tái)非常易于遷移，也正因?yàn)槿绱?，我們才能利用其處理幾乎所有主要腫瘤疾病。隨著新項(xiàng)目與新指標(biāo)的不斷引入，其表現(xiàn)也在持續(xù)提升。”
對(duì)于人工智能能否最終超越并徹底取代人類(lèi)病理學(xué)家這樣的問(wèn)題，Beck強(qiáng)調(diào)稱(chēng)：雖然機(jī)器學(xué)習(xí)確實(shí)能夠在特定診斷任務(wù)當(dāng)中發(fā)揮重要的輔助作用，但為病人找到最佳治療方法仍然需要多種類(lèi)型臨床信息的配合，包括細(xì)胞染色、蛋白質(zhì)注釋、基因概括以及電子健康記錄等等。只有將這些信息進(jìn)行認(rèn)真篩選與組合，才能制定出明確的診斷與治療計(jì)劃。這種綜合能力正是人類(lèi)病理學(xué)家的價(jià)值所在。Beck認(rèn)為，“人工智能本身并不足以解決這個(gè)問(wèn)題?！?/p>
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