位于日本名古屋大學的研究人員創(chuàng)建并改進了人工智能(AI)設計，以合成一種比現(xiàn)有藥物具有更好結合親和力的新型胃酸抑制劑。他們的研究成果發(fā)表在《通訊生物學》雜志上，表明了一種與AI協(xié)作開發(fā)藥物的新方法。
胃酸是食物消化的重要組成部分。然而，當胃粘膜分泌失衡時，胃酸可能會引起不適，并在嚴重情況下導致胃潰瘍和反流性食管炎等疾病。因此，許多人借助胃酸抑制劑來緩解癥狀，大多數(shù)抑制劑的目標是胃質子泵，這是胃酸分泌的責任者。這些藥物有助于中和胃酸，為患有胃灼熱和相關癥狀的人提供緩解。
名古屋大學藥學研究院副教授安部和博士和橫島智教授帶領的合作研究小組采用了一種新穎的藥物開發(fā)方法。他們關注的是胃質子泵的空間結構，這是胃壁中的復雜蛋白質結構，負責運輸組成胃酸的HCl中的H+質子。他們使用“Deep Quartet”，一種人工智能驅動的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，對其進行了分析。
利用AI，研究人員設計了具有獨特化學結構的新型候選化合物，以有效靶向胃質子泵。團隊旨在發(fā)現(xiàn)能夠同時結合多個位點的化合物，提高藥物的整體效果。他們對這些候選化合物進行了化學合成，并使用冷凍電子顯微鏡分析它們與蛋白質的結合結構。然后，這些化合物經(jīng)過進一步改進，以提高它們的結合能力。
研究人員使用AI生成了100多種具有獨特化學結構的候選化合物。專業(yè)化學家和結構生物學家隨后從中選擇最有前途的候選化合物進行合成，并測試它們的結合和抑制胃質子泵的能力，最終發(fā)現(xiàn)第六種合成物(DQ-06)的結合強度比現(xiàn)有參考化合物更強。
安部博士最初對這項技術持懷疑態(tài)度。他說：“當我看到一些奇怪的化學結構時，包括DQ-02 (第二種被測試的)和相關化合物時，我很懷疑?！钡俏覀儜岩葾I之所以建議這樣奇怪的化學物質，肯定有原因。我們注意到第一種與第二種相比，具有較窄的結合位點，因此我們意識到AI在其方法上非?！罢\實”，針對給定的結合位點進行設計，這是靈活的?！?/p>
此外，為了了解結合機制，研究小組利用冷凍電子顯微鏡來觀察分子與胃質子泵的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)結合強度還有改進的空間?；谶@一知識，引入氯原子合成了一種新的化合物DQ-18，從而實現(xiàn)了更強的結合。
安部博士說：“雖然結果證實了化合物的預期結合，但我們發(fā)現(xiàn)化合物的結合口袋與蛋白質之間仍然有些空間。”如果我們填補這些空白，化合物將更“緊密”地適合口袋，從而實現(xiàn)更強的結合。”
這種創(chuàng)新方法導致了一種結合親和力幾乎比胃酸抑制劑原型化合物SCH28080高出10倍的化合物的產(chǎn)生。安部博士認為，這表明了人類與AI協(xié)作在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性。
他說：“我們可以看到AI在創(chuàng)建治療方案方面是有用的，但并非完全或自動?！蔽覀兪褂肁I進行基于結構的藥物設計，這是人類不擅長的。但我們選擇了真正的候選化合物進行合成，最終我們用自己的雙手改進了它。我們高效地利用AI來解決我們不擅長的問題。但我認為，至少目前來說，需要人類的知識來做出最終決定?！?/p>
他們的研究代表了藥物開發(fā)的重大進步，為胃酸相關疾病提供了更高效和可靠的治療方法，并激發(fā)了藥物發(fā)現(xiàn)領域新的思路。研究人員與人工智能的合作展示了AI作為一種協(xié)作工具，與科學家一起革新醫(yī)藥界，改善人類健康的潛力。
本文譯自 medicalxpress，由 BALI 編輯發(fā)布。
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