迪哲醫(yī)藥答科創(chuàng)板二輪問詢：市場空間大、核心在研管線等被問及

7月2日，極客網(wǎng)了解到，迪哲(江蘇)醫(yī)藥股份有限公司(下稱“迪哲醫(yī)藥”)于昨日回復(fù)科創(chuàng)板二輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板第二輪問詢中，上交所主要關(guān)注公司DZD4205、市場空間大、核心在研管線等六大問題。

具體看來，關(guān)于DZD4205，根據(jù)首輪問詢回復(fù)，DZD4205是一種特異性JAK1酪氨酸激酶抑制劑。發(fā)行人發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通路在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，公司推測JAK/STAT信號通路可能是T細胞惡性腫瘤的潛在治療靶點，公司進行了包括細胞系和動物模型在內(nèi)的相應(yīng)研究。目前JAK/STAT路徑的激活與血液腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系的公開科學(xué)報導(dǎo)較少。DZD4205針對復(fù)發(fā)難治性外周T細胞淋巴瘤的II期單臂關(guān)鍵性試驗正處于患者招募中。從同行業(yè)公司來看，JAK抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域獲批或在研適應(yīng)癥主要集中在骨髓纖維化等，DZD4205是目前唯一針對外周T細胞淋巴瘤(PTCL)已開展臨床試驗的JAK抑制劑。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)JAK/STAT信號通路作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療靶點的學(xué)術(shù)研究情況，相關(guān)研究成果的權(quán)威性;(2)公司就JAK/STAT信號通路在細胞系和動物模型的研究情況及結(jié)果;(3)公司針對DZD4205的臨床前研究和臨床I期研究情況，藥品監(jiān)督管理部門對臨床試驗開展情況的主要意見和判斷;(4)臨床II期單臂關(guān)鍵性試驗患者招募進展情況及主要障礙，患者入組較少的原因。

迪哲醫(yī)藥回復(fù)，公司在DZD4205早期轉(zhuǎn)化科學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)外周T細胞淋巴瘤對DZD4205非常敏感，DZD4205可以有效地抑制PTCL細胞的增殖。HuT102是美國ATCC(AmericanTypeCultureCollection，是世界上最大的生物資源中心)認證的常用的T細胞淋巴瘤細胞系，如下圖所示，DZD4205對HuT102的半數(shù)抑制濃度(IC50)小于100nM。

在動物模型中，DZD4205可以隨劑量增加顯著縮小腫瘤體積。通常一個藥物的藥效或取決于其在血液中可達到的最高濃度(Cmax-drivenefficacy)、或?qū)Π悬c的持續(xù)抑制(AUC-drivenefficacy)。大多數(shù)的化療藥物屬于前一類，臨床上會給病人到最大耐受劑量，以最大藥效為目標，犧牲安全性。這類藥物在人體內(nèi)的半衰期不能太長。大部分的靶向藥屬于后一類，靶點的生物學(xué)特性決定了藥物必須對靶點不間斷抑制，才能達到最好的效果。因此對藥物的動力學(xué)特性要求更高，半衰期要長，藥動曲線要平緩。在臨床前的藥效特征是一天的總劑量，可以分多次給藥，但藥效不減。DZD4205表現(xiàn)出典型的靶點的持續(xù)抑制和藥效的關(guān)系(AUC-drivenefficacy)：每日一次40mg每千克體重的劑量和一日二次20mg每千克體重有同等藥效。

為了驗證DZD4205的腫瘤抑制效果確實是通過JAK/STAT通路起作用，發(fā)行人通過動物實驗同步測量了藥效動力學(xué)生物標志物(Pharmacodynamicbiomarker)和藥效之間的關(guān)系。如右下圖所示，在小鼠單次給藥實驗中，給藥后7個小時以內(nèi)DZD4205可以有效的抑制pSTAT3，給藥24小時后pSTAT3基本恢復(fù)。

上述小鼠實驗結(jié)果證明了DZD4205通過JAK/STAT通路有效抑制PTCL腫瘤的生長，這一結(jié)果也凸顯了長半衰期對JAK1靶點治療效果的重要性。DZD4205臨床前的動物實驗結(jié)果和臨床試驗中患者的藥效和藥代動力學(xué)完全吻合。DZD4205的長半衰期(~45小時)保證了每日一次給藥可以完全抑制靶點JAK1。

發(fā)行人針對DZD4205的臨床前研究成果主要包括發(fā)行人的轉(zhuǎn)化科學(xué)團隊對于JAK-STAT信號通路在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中所起作用的發(fā)現(xiàn)和驗證，主要研究內(nèi)容包括DZD4205在細胞系和動物模型上對于T細胞腫瘤的抑制作用，具體研究情況和研究結(jié)果詳見本題之“二、公司就JAK/STAT信號通路在細胞系和動物模型的研究情況及結(jié)果”之回復(fù)內(nèi)容。

截至本回復(fù)報告出具日，發(fā)行人已完成一項DZD4205針對復(fù)發(fā)難治性PTCL的國際多中心I/II期臨床試驗A部分研究。

有效性方面，截至2020年12月7日，150mg劑量組共納入31例復(fù)發(fā)難治性PTCL患者。其中27例患者完成了至少1次給藥后腫瘤評估(由研究者依據(jù)Lugano標準進行評估)，其中14例受試者達到腫瘤緩解，ORR為51.9%。同時，臨床結(jié)果表明DZD4205對多種PTCL亞型都有良好的療效。另外，DZD4205在西達本胺治療失敗的患者中也顯示療效。安全性方面，截至2020年12月7日，DZD4205治療復(fù)發(fā)難治性PTCL臨床研究已入組47例受試者，其中受試者最長的給藥時間為14個月。

安全性分析基于至少服用1次研究藥物的受試者群體。初步安全性數(shù)據(jù)顯示DZD4205最常見(發(fā)生率>10%)的CTCAE3級或以上的不良事件主要包括中性粒細胞計數(shù)下降、血小板計數(shù)下降以及感染。絕大多數(shù)不良事件可以通過劑量調(diào)整而良好控制或恢復(fù)。DZD4205在復(fù)發(fā)難治性PTCL受試者中表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性。

藥品監(jiān)督管理部門對于DZD4205臨床試驗開展的主要意見和判斷包括以下方面：韓國MFDS、中國CDE和美國FDA均認可DZD4205關(guān)于復(fù)發(fā)難治性PTCL國際多中心I/II期臨床試驗的結(jié)果，同意進入單臂關(guān)鍵性臨床試驗，用于支持DZD4205在復(fù)發(fā)難治性PTCL的附條件批準上市申請。

其中，CDE在書面溝通文件中反饋：“本品共納入了47例復(fù)發(fā)難治性PTCL受試者(150mg31例，250mg16例)，其中42例完成了至少1次有效性評估(150mg27例，250mg15例)。150mg劑量水平ORR51.9%(CRR22.2%)，250mg劑量水平ORR為40%，RP2D(II期臨床試驗推薦劑量)為150mg。與歷史數(shù)據(jù)相比，本品治療RRPTCL獲得的緩解率有明顯優(yōu)勢”。

CDE針對DZD4205關(guān)于復(fù)發(fā)難治性PTCL的單臂關(guān)鍵性臨床試驗方案，建議在末例受試者隨訪至少6個月后再與藥審中心進行preNDA溝通交流，并與發(fā)行人達成一致。同時，CDE建議發(fā)行人在完成單臂關(guān)鍵性試驗的主要療效分析后溝通上市計劃。

關(guān)于與AZAB交換知識產(chǎn)權(quán)，根據(jù)首輪問詢回復(fù)，針對發(fā)行人與AZAB的DZD0095、DZD2954及DZD3969知識產(chǎn)權(quán)交易，定價方式為綜合考慮DZD3969出售前的研發(fā)投入并以評估價值為基礎(chǔ)的公允價值作為交易價格，發(fā)行人委托第三方評估機構(gòu)致同評估師對交易資產(chǎn)的公允價值進行評估。截至報告期末，DZD0095、DZD2954所對應(yīng)無形資產(chǎn)賬面價值分別為10,510.00萬元、14,759.46萬元。

上交所要求發(fā)行人說明：DZD0095、DZD2954及DZD3969營業(yè)收入和現(xiàn)金流預(yù)測情況及主要參數(shù)確定情況，相關(guān)參數(shù)是否合理。

迪哲醫(yī)藥回復(fù)，于2020年6月，發(fā)行人與AZAB開始協(xié)商關(guān)于DZD0095、DZD2954及DZD3969的知識產(chǎn)權(quán)交易，發(fā)行人委托第三方評估機構(gòu)致同會計師事務(wù)所(特殊普通合伙)上海分所(以下簡稱“致同評估師”)對DZD0095、DZD2954及DZD3969知識產(chǎn)權(quán)的公允價值進行評估。根據(jù)致同評估師出具的估值報告，致同評估師以2020年5月31日作為評估基準日，采用收益法-多期超額收益法對知識產(chǎn)權(quán)的公允價值進行評估。發(fā)行人與AZAB于2020年7月8日簽署知識產(chǎn)權(quán)交易協(xié)議，自評估基準日至協(xié)議簽署日，公司經(jīng)營狀況及市場環(huán)境等無重大變化，交易涉及的知識產(chǎn)權(quán)也無重大的研究進展，因此發(fā)行人認為DZD0095、DZD2954及DZD3969交易價格參考評估報告所載的公允價值是合理的。

根據(jù)藥品目前的研發(fā)階段及進展，知識產(chǎn)權(quán)DZD0095、DZD2954及DZD3969對應(yīng)的三款新藥分別用于治療血液腫瘤及肺癌等實體腫瘤、慢性腎病尿蛋白及乳腺癌。DZD0095及DZD2954預(yù)計臨床試驗從2022年開始，預(yù)計臨床一期1年、臨床二期1.5年、臨床三期2年，以及數(shù)據(jù)整理和NDA申請等，因此預(yù)計2027年產(chǎn)生收入。DZD3969預(yù)計臨床試驗從2021年開始，臨床一期1年、臨床二期及三期3年，以及數(shù)據(jù)整理NDA的申請等，因此預(yù)計2026年推出市場并實現(xiàn)收入。DZD0095、DZD2954及DZD3969對應(yīng)藥品成功上市后的剩余經(jīng)濟使用年限分別為14年、14年及13年，主要考慮因素為專利的保護期以及行業(yè)經(jīng)驗分析，預(yù)計藥品銷售額在2033年達到峰值，自藥品成功上市至收入達到峰值的增長階段，DZD0095、DZD2954及DZD3969的收入復(fù)合增長率分別為22.02%、21.26%及38.63%，隨后由于市場競爭等銷售額逐步下降。

根據(jù)發(fā)行人的預(yù)計，DZD0095、DZD2954及DZD3969對應(yīng)的藥品預(yù)計分別在2027年、2027年及2026年開始產(chǎn)生收入，藥品收入的驅(qū)動因素來源于藥品在同類型產(chǎn)品中的技術(shù)優(yōu)勢以及藥品所針對的廣大患者人群。

營業(yè)收入基于預(yù)計患者數(shù)量、藥品預(yù)計市場占有率、藥品單價及藥品研發(fā)成功率進行確定，其中患者數(shù)量參考國家癌癥登記中心及弗若斯特沙利文相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)(如患病率等)，藥品單價參考同類或相似藥物的年均治療費用，研發(fā)成功率考慮了高盛出具的2018年中國新藥研究報告披露的各階段成功率并結(jié)合發(fā)行人研發(fā)項目情況，根據(jù)市場銷量及單價確定預(yù)計的初始市場占有率，考慮一定的占有率增長比率得出各年的市場占有率，并對增長率進行情景分析，確保合理性。

DZD2954用于治療慢性腎病，目前全球缺乏療效良好的治療藥物，DZD0095包括治療血液瘤和肺癌等實體瘤方向，DZD0095與現(xiàn)有研發(fā)項目

DZD4205和DZD9008等的臨床場景相類似，也是研發(fā)團隊比較擅長的領(lǐng)域，發(fā)行人購入后均計劃作為一線用藥進行研發(fā)，購入后預(yù)計有較大的臨床前研究及臨床階段投入，現(xiàn)金流出較高。DZD3969用于治療乳腺癌，因現(xiàn)有乳腺癌治療用藥體系較為完善，DZD3969的開發(fā)路徑將作為末線治療用藥。因此在收入及現(xiàn)金流預(yù)測中，DZD3969作為末線治療用藥對未來研發(fā)投入、收入和現(xiàn)金流進行預(yù)測。同時，DZD3969已于2019年11月分別獲得美國FDA和韓國MFDS臨床試驗批準，對應(yīng)的臨床前研究的投入已經(jīng)發(fā)生，預(yù)測中末線治療用藥的研發(fā)投入相對少，且作為一種口服式用藥的特色預(yù)計未來擁有一定的市場占有率。

評估中使用的折現(xiàn)率為16%。具體計算過程如下：

WACC=[E/(E+D)]×Ke+[D/(E+D)]×Kd×(1-T)

其中：Ke-權(quán)益成本;Kd-債務(wù)成本;E-股權(quán)市場價值;D-債務(wù)市場價值;T-所得稅稅率。

權(quán)益成本=無風(fēng)險報酬率+市場風(fēng)險溢價×貝塔系數(shù)無風(fēng)險報酬率基于30年期國債收益率，市場風(fēng)險溢價基于資本市場相關(guān)數(shù)據(jù)和評估人員專業(yè)判斷，貝塔系數(shù)根據(jù)可比公司的平均貝塔值確定的。

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