科學(xué)家利用人工智能設(shè)計(jì)出全新抗體，有望簡(jiǎn)化藥物研發(fā)，但距離臨床應(yīng)用仍需時(shí)日。
研究人員首次利用生成式人工智能 (AI) 技術(shù)成功制造了全新抗體。這項(xiàng)發(fā)布于預(yù)印平臺(tái) bioRxiv1 上的原理驗(yàn)證性研究，為將人工智能引導(dǎo)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)應(yīng)用于價(jià)值數(shù)百億美元的治療性抗體市場(chǎng)帶來了可能性。
抗體是一種免疫分子，能夠牢固地附著于與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)上。傳統(tǒng)上，抗體的制造依賴于耗費(fèi)資源的方法，例如動(dòng)物免疫或篩選大量分子。
研究共同作者、西雅圖華盛頓大學(xué)計(jì)算生物化學(xué)家 Nathaniel Bennett 表示，能夠縮短這些昂貴流程的 AI 工具，有可能 “使抗體設(shè)計(jì)變得平民化”。他預(yù)測(cè)：“十年后，這就是我們將要使用的方法來設(shè)計(jì)抗體?！?/p>
英國(guó)牛津大學(xué)免疫信息學(xué)家 Charlotte Deane 認(rèn)為，這項(xiàng)研究 “非常有前景”，標(biāo)志著將 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具應(yīng)用于制造新抗體方面的重要一步。
制造微型蛋白質(zhì)
Bennett及其同事使用了他團(tuán)隊(duì)去年發(fā)布的一種 AI 工具，該工具徹底改變了蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域。這個(gè)名為 RFdiffusion 的工具可以讓研究人員設(shè)計(jì)能夠牢固附著在其他特定蛋白質(zhì)上的微型蛋白質(zhì)。但是，這些定制蛋白質(zhì)與抗體并不相似，抗體通過識(shí)別具有柔性環(huán)路的靶標(biāo)來發(fā)揮作用，而這種環(huán)路結(jié)構(gòu)很難用 AI 進(jìn)行建模。
為了克服這一難題，由華盛頓大學(xué)計(jì)算生物物理學(xué)家 David Baker 和計(jì)算生物化學(xué)家 Joseph Watson 共同領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì) RFdiffusion 進(jìn)行了改進(jìn)。該工具基于類似于生成圖像的 AI 如 Midjourney 和 DALL·E 所使用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。研究人員通過訓(xùn)練該網(wǎng)絡(luò)識(shí)別數(shù)千個(gè)實(shí)驗(yàn)確定的抗體及其靶標(biāo)結(jié)合結(jié)構(gòu)，以及其他真實(shí)世界的類抗體相互作用示例，對(duì)其進(jìn)行了微調(diào)。
利用這種方法，研究人員設(shè)計(jì)了數(shù)千種能夠識(shí)別幾種細(xì)菌和病毒蛋白質(zhì)特定區(qū)域的抗體，其中包括 SARS-CoV-2 和流感病毒用于入侵細(xì)胞的蛋白質(zhì)，以及一種癌癥藥物靶標(biāo)。然后，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中制作了部分設(shè)計(jì)并測(cè)試這些分子是否能與正確的靶標(biāo)結(jié)合。
Watson 表示，大約只有百分之一的抗體設(shè)計(jì)達(dá)到了預(yù)期效果，這個(gè)成功率低于他們現(xiàn)在使用其他類型的 AI 設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)所取得的成績(jī)。研究人員使用冷凍電子顯微鏡技術(shù)確定了一種流感病毒抗體的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)它能夠識(shí)別靶標(biāo)蛋白質(zhì)的預(yù)定部分。
早期原理驗(yàn)證
少數(shù)公司已經(jīng)開始使用生成式 AI 輔助開發(fā)抗體藥物。Baker 和 Watson 的團(tuán)隊(duì)希望 RFdiffusion 能夠幫助解決那些已被證明具有挑戰(zhàn)性的藥物靶標(biāo)，例如 G 蛋白偶聯(lián)受體 - 這類膜蛋白有助于控制細(xì)胞對(duì)外部化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)。
但是，RFdiffusion 設(shè)計(jì)出的抗體距離進(jìn)入臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。這些成功發(fā)揮作用的設(shè)計(jì)師抗體與其靶標(biāo)的結(jié)合力并不特別強(qiáng)。任何用于治療的抗體都需要對(duì)其序列進(jìn)行修改，使其類似于天然人類抗體，以避免引發(fā)免疫反應(yīng)。
Deane 指出，這些設(shè)計(jì)還屬于單域抗體，類似于駱駝和鯊魚體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的抗體，而不是幾乎所有獲批的抗體藥物都基于的更復(fù)雜的蛋白質(zhì)。她說，這類抗體更容易設(shè)計(jì)并在實(shí)驗(yàn)室研究，因此首先設(shè)計(jì)它們是合理的?！暗@并不妨礙它成為邁向我們需要的方法類型的一步?！?/p>
“這是一項(xiàng)原理驗(yàn)證性工作，” Watson 強(qiáng)調(diào)說。但他希望這項(xiàng)初始成功能夠?yàn)橐绘I式設(shè)計(jì)抗體藥物鋪平道路。“這感覺就像一個(gè)里程碑式的時(shí)刻。它真正地表明了這種可能性?！?/p>
本文譯自nature，由 BALI 編輯發(fā)布。
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